Новые генетические маркеры венозного тромбоза у лиц молодого возраста

Основной причиной венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) в молодом возрасте принято считать наследственные тромбофилии, однако в половине случаев этиология идиопатических венозных тромбозов остается неизвестной.

Цель. Оценить распределение ДНК - полиморфизмов, кодирующих компоненты плазменного звена гемостаза, ассоциированных с ВТЭ у пациентов молодого возраста (до 45 лет). Выявить гетерогенные различия наследования этих полиморфизмов в зависимости от пола и клинических проявлений ВТЭ.

Материал и методы. Мы провели анализ 304 пациентов с инструментально подтвержденным эпизодом ВТЭ (ТГ В или ТЭЛА) в период с 2000 по 2011 года. Основным критерием включения явился возраст пациента до 45 лет на момент манифестации заболевания. Мужчин было 145 (47,7%), женщин 159 (52,3%), средний возраст составил 37,42 (10-45). ТГ В был диагностирован с помощью компрессионного дуплексного ангиосканирования. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) была подтверждена компьютерной томографией или ангиопульмонографией. Из общей группы пациентов 250 (82,2%) прошли молекулярно-генетическое исследование на носительство полиморфизмов ДНК 9 генов, кодирующих плазменные факторы гемостаза: α-, β-субъединицы FI, FII, FV, FXII, FXIII, PAI-1, TPA, EPSR, которым соответствуют полиморфизмы –455 G/A, Thr312Ala, 20210 G/A, 1691 G/A, 46 C/T, Val34Leu, –675 4G/5G, 311 п.н. I/D, Ser219Gly. Контрольную группу (КГ) составили 191 здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту, исследуемому контингенту больных и не имевших на момент обследования тромботических эпизодов в анамнезе. Идентификацию аллельных вариантов исследуемых генов осуществляли методом ПЦР с последующим рестрикционным анализом. Для выявления гетерогенных различий носительства исследуемых генов по полу и клиническим проявлением ВТЭ (ТГ В, ТГ В+ТЭЛА) анализ проводился в соответствующих группах пациентов. Частоты встречаемости (ЧВ) генотипов определяли прямым подсчетом. Для расчета коэффициента “отношения шансов” (OR) с 95% доверительным интервалом (CI) и р-значения использовался статистический пакет GraphPad Prism, версия 4.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, USA).

Результаты. Результаты сравнительного анализа распределения исследуемых нами генов по 9 полиморфизмам, кодирующих компоненты плазменного звена гемостаза, показали статистически значимую связь с ВТЭ полиморфизмов факторов II 20210 G/A (OR 6.3 ; 95%CI:1.9-21.4; р=0.0005) и FV1691 G/A (OR 3.8; 95%CI:1.7-8.3; р=0.0004), что согласуется с международными данными. Аналогичную связь в нашем исследовании продемонстрировали полиморфизмы α-субъединицы FI Thr312Ala (OR 2.4; 95%CI: 1.2-5.0; р=0.02) и EPCR Ser219Gly (OR 0.6; 95%CI: 0.4-1.0; р=0.056). При выявлении гетерогенных различий носительства ДНК- полиморфизмов между полами мы также получили статистически значимые различия. Так, по нашим данным к самостоятельным факторам риска ВТЭ у женщин можно отнести полиморфизмы FXIII Val34Leu (OR: 2.7; 95%CI: 1.2-6.1, р=0.023) и EPCR Ser219Gly (OR: 1.8; 95%CI: 1.0-3.3, р=0.042), что отмечается впервые. При оценке индивидуальных особенностей клинических проявлений ВТЭ (изолированный ТГ В; ТГ В, осложненным ТЭЛА) в зависимости от наследуемых полиморфизмов ожидаемых нами результатов мы не получили. Только в случае наследования полиморфизма FXIII Val34Leu наблюдалось статистически значимое в 1,6 раз снижение тромбоэмболических эпизодов у пациентов с ВТЭ. Частота встречаемости гетерозигот по гену FXIII-А была статистически значимо ниже у больных с ТГ В, осложненным ТЭЛА, при сравнении с группой здоровых лиц (OR=0.5, 95% CI: 0.2-0.9; p=0.028).

Выводы. Полученные нами данные подтверждают генетическую природу ВТЭ, в особенности у лиц молодого возраста. К самостоятельным наследственным факторам риска ВТЭ, наряду с уже известными FII 20210 G/A и FV1691 G/A, мы также относим полиморфизмы α-субъединицы FI Thr312Ala и EPCR Ser219Gly. Важно отметить самостоятельную значимость носительства полиморфизма FXIII Val34Leu в риске ВТЭ у женщин молодого возраста, что выявляется впервые. Необходимы дополнительные исследования.