Лечение хронических заболеваний вен нижних конечностей

ГЛАВА 2
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Изменения в поверхностных и глубоких венах

Одной из наиболее частых форм ХЗВ являются варикозные вены, которые возникают вследствие патологически высокой растяжимости соединительной ткани венозной стенки. Эластические свойства вен у больных с варикозными изменениями и у здоровых людей существенно отличаются 1, 2. У больных с варикозными венами отмечается гипертрофия венозной стенки с увеличением содержания коллагена, 3 а также фрагментация эластиновых волокон 4 с деградацией и увеличением внеклеточного матрикса 5.

Первичные варикозные вены возникают вследствие дилатации вен и/или повреждения венозных клапанов и не связаны с предшествующим тромбозом глубоких вен. Вторичные варикозные вены являются следствием тромбоза глубоких вен или, в более редких случаях, поверхностного тромбофлебита. Результатом реканализации тромба может являться относительная обструкция венозного оттока и рефлюкс по глубоким, поверхностным и перфорантным венам 6.

Примерно 30% пациентов с рефлюксом по глубоким венам, который подтвержден методами инструментальной визуализации, имеют первичную клапанную недостаточность без признаков посттромботических изменений. 7, 8 В редких случаях рефлюкс по глубоким венам является следствием аплазии венозного клапана 9. Варикозная трансформация вен может также быть спровоцирована рефлюксом из тазовых вен при состоятельности сафенобедренного соустья, или рефлюксом по перфорантным венам бедра или голени. Рефлюкс по яичниковым, тазовым, промежностным или ягодичным венам может сопровождаться клиническими симптомами и признаками тазового полнокровия. 10 ^- 13

По данным клинических наблюдений, у 50-80% больных с тромбозом глубоких вен в течение первых дней или недель заболевания наблюдается спонтанный лизис тромба, или возникает его реканализация в отдаленные сроки 14 ^- 16. Быстрое разрешение тромботического процесса коррелирует с более высокой частотой сохранения клапанной функции вен 14, 17. Вероятность быстрого разрешения тромбоза зависит от его локализации и протяженности, степени выраженности воспалительной реакции, а также активности эндогенных фибринолитических факторов и медиаторов воспаления. 18, 19 Неадекватная реканализация тромба может приводить к венозной обструкции. В некоторых случаях обструкция венозного оттока возникает вследствие внешней компрессии вены (наиболее часто встречающийся вариант - компрессия левой общей подвздошной вены правой общей подвздошной артерией), внутрипросветными изменениями 20 ^- 23, и, в редких случаях, из-за врожденной агенезии или гипоплазии вен.24

Значительная часть клинических проявлений посттромботического синдрома (посттромботической болезни) связана с венозной гипертензией, возникающей вследствие клапанной недостаточности, обструкции венозного оттока или комбинации этих факторов. Венозная гипертензия увеличивает трансмуральное давление в посткапиллярных венулах, приводя к повреждению кожных капилляров и их повышенной проницаемости 25, дерматосклерозу и, наконец, образованию венозной язвы 26.

Распространенность посттромботического синдрома широко варьирует в пределах 35-69% в течение первых 3 лет и 49-100% в период от 5 до 10 лет после острого тромбоза глубоких вен, и зависит не только от протяженности тромботического процесса, его локализации и метода лечения, но и от самого определения посттромботического синдрома 27 ^- 37. Самую высокую частоту развития кожных изменений и венозных язв имеют пациенты с комбинацией хронической венозной обструкции и рефлюкса 37. Пациенты с рецидивным течением венозного тромбоза имеют более высокий риск развития посттромботического синдрома на стороне поражения, что часто ассоциируется с врожденной или приобретенной тромбофилией у этих больных 38 ^- 41. Исследования показали, что посттромботические кожные изменения и/или венозные язвы у пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен встречаются значительно реже (4-8% в 5-летнем наблюдении) при адекватной антикоагулянтной терапии, ранней мобилизации пациента и длительной компрессионной терапии 42 ^- 44.

Дисфункция мышечно-венозной помпы голени может способствовать развитию венозных язв, что наводит на мысль о существенном вкладе объема движений в голеностопном суставе 45 и общей активности пациента 46 в патогенез заболевания.

Несостоятельность перфорантных вен

Несостоятельные перфорантные вены (НПВ) определены как вены, которые проникают через глубокую фасцию и обеспечивают патологический кровоток из глубокой венозной системы в поверхностную. Кровоток по НПВ является двунаправленным: из глубоких вен в поверхностные при сокращении мышц и в противоположном направлении в фазу расслабления. У здоровых людей, а также у большинства пациентов с неосложненными первичными варикозными венами, кровоток по перфорантным венам осуществляется из поверхностных вен в глубокие (ри-ентри перфорантные вены), что было описано еще в 1891 году Тренделенбургом 47 и позднее Бьйордалом с помощью метода электромагнитной флоуметрии 48. Оценка нормального кровотока из поверхностных вен в глубокие при ходьбе является основой теста Пертеса. Кровоток по перфорантным венам сохраняет физиологичное направление из поверхностной системы в глубокую даже у пациентов с рефлюксом по бедренной вене, при состоятельности клапанов подколенной вены. Однако, при несостоятельности бедренной и подколенной вен (аксиальный рефлюкс), особенно при наличии обструкции глубоких вен, кровоток по перфорантным венам происходит преимущественно из глубоких вен в поверхностные 48, 49.

Несостоятельность перфорантных вен коррелирует с поверхностным и/или глубоким рефлюксом и редко наблюдаются в отсутствие рефлюкса 50 ^- 52. Распространенность НПВ, их диаметр, объемный кровоток и линейная скорость кровотока по НПВ увеличиваются в соответствии со степенью тяжести ХЗВ, независимо от состоятельности глубоких вен 48, 53 ^- 58.

До 10% пациентов, в основном женщин, с клиническим классом ХЗВ от 1 до 3 по CEAP, имеют несафенный поверхностный рефлюкс, связанный с НПВ атипичной локализации 59.

Сосудистая биология и патофизиология венозной стенки

Как было указано выше, эластические свойства варикозных вен отличаются от здоровых вен 1, 2. В варикозных венах отмечается изменение соотношения коллагена I и III типов. Кроме того, у больных с варикозными венами было выявлено нарушение функции кожных фибробластов, что подтверждает системный характер заболевания c наличием генетической предрасположенности 60.

В результате изменения сдвиговой деформации эндотелиальных клеток (shear stress) происходит активация лейкоцитов, их адгезия и миграция через эндотелий 61 ^- 63, что приводит к развитию воспаления и последующему ремоделированию стенки вены и ее клапанов 64 ^- 67.

Снижение сдвиговой деформации стимулирует выработку фактора роста опухоли β1 (TGF-β1) активированными эндотелиальными и гладкомышечными клетками, который индуцирует миграцию последних в интиму и их последующую пролиферацию. Пролиферирующие фибробласты активно синтезируют матриксные металлопротеиназы (MMP), которые начинают преобладать над тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). Нарушение баланса MMP/TIMP приводит к деградации эластина и коллагена 62, 68, 69. Вероятно, именно этот механизм объясняет ряд характерных морфологических изменений в варикозных венах: развитие сегментарной гипертрофии и атрофии вен, а также деструкцию клапанов. Ремоделирование стенки вены, а также ее аномальное растяжение нарушает нормальную коаптацию створок, приводя к рефлюксу.

Генетические факторы могут играть определенную роль в прогрессировании ХЗВ. Например, была продемонстрирована связь между полиморфизмом С282Y гена гемохроматоза (HFE) и развитием венозных язв 70.

Изменения микроциркуляции в результате венозной гипертензии

Ряд диагностических методов, таких как лазерная допплеровская флоуметрия 71, 72 измерение чрескожного парциального давления кислорода (PO₂), 73 измерение интерстициального давления, капилляроскопия 74, микролимфография 75 и биопсия кожи, 76, 77 позволил изучить характер нарушений микроциркуляции кожи у пациентов с ХВЗ.

У больных с венозной гипертензией, капилляры значительно расширяются, удлиняются и становятся извитыми, что особенно выражено в зонах гиперпигментации и липодерматосклероза. Эти морфологические изменения ассоциированы с увеличением объемного кровотока по микрососудистому руслу 69, 78 в зоне дермы и снижением кровотока в питающих капиллярах 79, 80. Характерное изменение кожи у пациентов с венозной гипертензией, которое наблюдается при капилляроскопии, - наличие своеобразного ободка ("halo") вокруг расширенных капилляров. Этот признак связан с микроотеком, перикапиллярным отложением фибрина 81 и других белков, которые, вероятно, нарушают нормальную трофику клеток кожи, провоцируя формирование язвы. Микролимфоангиопатия 82, 83 и миграция лейкоцитов усиливают микроотек и воспалительную реакцию 84 ^- 88.

На поздних стадиях, тромбозы в микрососудах постепенно приводят к снижению количества питающих кожу капилляров и снижению чрескожного парциального давления кислорода 89.

Дилатация микрососудов, гиперволемия и высокое давление негативно сказываются на функции эндотелия. Снижение градиента давления между артериолами и венулами приводит к замедлению кровотока. Увеличение тока жидкости через стенку капилляров вызывает выработку факторов свертывания и секрецию вазоактивных медиаторов 66, 90. Тонус капилляров регулируется симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы. Растяжение эндотелиальных клеток посткапиллярных венул вследствие их дилатации приводит к констрикции прекапилярных артериол, вызванной вазоактивными медиаторами эндотелия, вено-артериальным рефлексом и индукторами метаболизма 91, 92. Логично предположить, что периферическая нейропатия может вносить определенный вклад в патогенез хронической венозной недостаточности 93.

Патофизиология застойного дерматита и фиброза кожи

Как отмечено выше, в основе патогенеза ХЗВ лежит длительно существующая венозная гипертензия, которая приводит к хроническому воспалению. Пусковым фактором является экстравазация макромолекул (фибриногена и α2-макроглобулина) и эритроцитов в интерстиций дермы 77, 94 ^- 96. Продукты деградации эритроцитов и вышеупомянутые белки являются мощными хемоаттрактантами, которые становятся начальным сигналом для вовлечения лейкоцитов. Эти цитохимические процессы вызывают повышение экспрессии молекулы межклеточной адгезии 1 типа (ICAM-1) на эндотелиальных клетках сосудов микроциркуляторного русла, что было установлено на основе результатов кожных биопсий у больных ХЗВ 97, 98. ICAM-1 - это молекула клеточной адгезии, используемая макрофагами, лимфоцитами и тучными клетками для диапедеза (процесса миграции через неповрежденный эндотелий капилляров и посткапиллярных венул в интерстиций).

Регуляция цитокинов и фиброз

Как отмечалось выше, характерными изменениями при ХЗВ являются мобилизация лейкоцитов, ремоделирование тканей и фиброз дермы. Эти процессы являются типичными для патологических состояний, которые регулируются трансформирующим фактором роста бета (TGF-β1). У пациентов с ХЗВ был выявлен патологически высокий уровень TGF-β1, увеличивающийся пропорционально тяжести заболевания 99. TGF-β1 секретируется мигрировавшими в интерстиций лейкоцитами и связывается с фибробластами дермы и белками внеклеточного матрикса. Тромбоцитарный фактор роста альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) также были обнаружены в коже больных ХЗВ 100. Считается, что у больных ХЗВ эти молекулы регулируют процессы миграции лейкоцитов, пролиферации капилляров и отека интерстиция путем увеличения экспрессии молекул адгезии, которые вызывают диапедез лейкоцитов и высвобождение ими соответствующих медиаторов.

Функция фибробластов дермы

Функциональный фенотип фибробластов, изолированных из краев венозной язвы, существенно отличается от функции фибробластов, полученных при биопсии неповрежденной кожи ипсилатерального бедра у того же пациента 101. Стимуляция фибробластов здоровых участков кожи тканевым фактором роста приводит к увеличению синтеза коллагена в дозозависимой форме до 60%, в то время как фибробласты венозной язвы не отвечают на подобную стимуляцию. Ареактивность фибробластов венозной язвы связана с 4-кратным уменьшением количества рецепторов к тканевому фактору роста бета II типа (TGF-β1 type II receptors). Это приводит к нарушению фосфорилирования субстратов TGF-β1 рецептора, белков SMAD 2 и 3 типов и p42/44 митоген-активируемых протеинкиназ 102, и снижению синтеза коллагена и фибронектина фибробластами венозной язвы, в сравнении с клетками неповрежденной кожи 103. Скорость роста фибробластов венозной язвы значительно снижается при стимуляции основным фактором роста фибробластов (bFGF), эндотелиальным фактором роста (EGF) и интерлейкином 1 (IL-1) 104. У больных хронической венозной недостаточностью пролиферативный ответ фибробластов на стимуляцию тканевым фактором роста бета TGF-β1 снижается с увеличением тяжести заболевания 106, при этом фибробласты венозной язвы приобретают морфологические характеристики, характерные для стареющих клеток.

Роль матриксных металлопротеиназ (MMPs) и их ингибиторов в патогенезе ХЗВ

Механизмы, инициирующие процесс формирования венозной язвы и замедляющие процессы ее регенерации, до конца не ясны. Заживление раны - это сложный последовательный процесс, объединяющий воспаление, ре-эпителизацию, отложение межклеточного матрикса и ремоделирование ткани. Процессы отложение матрикса и ремоделирования регулируются матриксными металлопротеиназами (MMPs) и тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (TIMPs). Металлопротеиназы и их ингибиторы активируются в ответ на ряд внешних стимулов, таких как протеазы, цитокины или факторы роста, клеточно-матриксные взаимодействия и нарушения межклеточных контактов. В экссудатах венозных язв обнаружена более высокая концентрация желатиназ MMP-2 и MMP-9, а также ингибитора матричных металлопротеиназ 1 (TIMP-1) по сравнению с острыми ранами 107 ^- 109. Однако результаты исследования биопсий венозных язв противоречивы. Herouy с соавторами сообщили, что, по сравнению со здоровой кожей, при липодерматосклерозе отмечается увеличение содержания MMP-1, MMP-2 и TIMP-1 110. Последующие исследования биопсий из венозных язв также показали повышенный уровень активной формы MMP-2 по сравнению с биоптатами нормальной кожи 111. Кроме того, в дерме и периваскулярной зоне венозных язв было обнаружено повышение иммунореактивности к внеклеточному индуктору MMP (EMMPRIN), а также мембранным матриксным металлопротеиназам 1 и 2 типов (MT1-MMP и MT2-MMP) 112. Исследование Saito и соавторов не выявило значимой разницы в концентрации или биологической активности MMP-1,2,9 и TIMP-1 у пациентов с ХЗВ 2-6 клинического класса по CEAP и здоровых людей 113.

При сравнении пациентов одного и того же клинического класса, у больных с 4 и 5 классом ХЗВ по CEAP наблюдается повышенный уровень MMP-2 относительно MMP-1,9 и TIMP-1. Эти данные свидетельствуют об активно протекающем ремоделировании тканей у пациентов с ХЗВ. Тип матриксных металлопротеиназ, вовлеченных в этот процесс, а также механизмы их активации и регуляции, остаются неясными. Предположительно, MMP-2 активируются урокиназой (uPA). Herouy с соавторами обнаружили повышенный уровень uPA, мРНК рецептора урокиназы (гPAR) и соответствующего белка в венозных язвах 114. Повышенный уровень активного TGFβ-1 в дерме при хронической венозной недостаточности предполагает регуляторную роль TGFβ-1 в синтезе и активации MMP и TIMP, однако эта гипотеза должна быть подтверждена в дальнейших исследованиях.

Ссылки

1. Zsoter T, Cronin RF. Venous distensibility in patients with varicose veins. Can Med Assoc J 1966;94(25):1293-7.
2. Clarke H, Smith SR, Vasdekis SN, Hobbs JT, Nicolaides AN. Role of venous elasticity in the development of varicose veins. Br J Surg 1989;76(6):577-80.
3. Travers JP, Brookes CE, Evans J, Baker DM, Kent C, Makin GS et al. Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996;11(2):230-7.
4. Wali MA, Eid RA. Changes of elastic and collagen fibers in varicose veins. Int Angiol 2002;21(4):337-43.
5. Jacob MP, Badier-Commander C, Fontaine V, Benazzoug Y, Feldman L, Michel JB. Extracellular matrix remodeling in the vascular wall. Pathol Biol (Paris) 2001;49(4):326-32.
6. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation 2005;111(18):2398-409.
7. Morano JU, Raju S. Chronic venous insufficiency: assessment with descending venography. Radiology 1990;174(2):441-4.
8. Tassiopoulos AK, Golts E, Oh DS, Labropoulos N. Current concepts in chronic venous ulceration. Eur J Vasc Endovasc Surg 2000;20(3):227-32.
9. Plate G, Brudin L, Eklof B, Jensen R, Ohlin P. Congenital vein valve aplasia. World J Surg 1986;10(6):929-34.
10. Lechter A, Alvarez A, Lopez G. Pelvic varices and gonadal veins. Phlebology 1987;2:181-8.
11. Gupta A, McCarthy S. Pelvic varices as a cause for pelvic pain: MRI appearance. Magn Reson Imaging 1994;12(4):679-81.
12. Cordts PR, Eclavea A, Buckley PJ, DeMaioribus CA, Cockerill ML, Yeager TD. Pelvic congestion syndrome: early clinical results after transcatheter ovarian vein embolization. J Vasc Surg 1998;28(5):862-8.
13. Scultetus AH, Villavicencio JL, Gillespie DL, Kao TC, Rich NM. The pelvic venous syndromes: analysis of our experience with 57 patients. J Vasc Surg 2002;36(5):881-8.
14. Killewich LA, Bedford GR, Beach KW, Strandness DE, Jr. Spontaneous lysis of deep venous thrombi: rate and outcome. J Vasc Surg 1989;9(1):89-97.
15. Markel A, Manzo RA, Bergelin RO, Strandness DE, Jr. Valvular reflux after deep vein thrombosis: incidence and time of occurrence. J Vasc Surg 1992;15(2):377-82; discussion 383-4.
16. O’Shaughnessy AM, Fitzgerald DE. Natural history of proximal deep vein thrombosis assessed by duplex ultrasound. Int Angiol 1997;16(1):45-9.
17. Elsharawy M, Elzayat E. Early results of thrombolysis vs anticoagulation in iliofemoral venous thrombosis. A randomised clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24(3):209-14.
18. Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Mechanisms of venous thrombosis and resolution. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(3):387-91.
19. van Ramshorst B, van Bemmelen PS, Hoeneveld H, Faber JA, Eikelboom BC. Thrombus regression in deep venous thrombosis. Quantification of spontaneous thrombolysis with duplex scanning. Circulation 1992;86(2):414-9.
20. May R, Thurner J. The cause of the predominantly sinistral occurrence of thrombosis of the pelvic veins. Angiology 1957;8(5):419-27.
21. Cockett FB, Thomas ML. The iliac compression syndrome. Br J Surg 1965;52(10):816-21.
22. GullmoA. The strain obstruction syndrome of the femoral vein. Acta Radiol 1957;47(2):119-37.
23. Neglen P, Thrasher TL, Raju S. Venous outflow obstruction: An underestimated contributor to chronic venous disease. J Vasc Surg 2003;38(5):879-85. 

24. Gloviczki P, Stanson AW, Stickler GB, Johnson CM, Toomey BJ, Meland NB et al. Klippel-Trenaunay syndrome: the risks and benefits of vascular interventions. Surgery 1991;110(3):469-79. 

25. Bates DO, Curry FE. Vascular endothelial growth factor increases hydraulic conductivity of isolated perfused microvessels. Am J Physiol 1996;271(6 Pt 2):H2520-8. 

26. Bollinger A, Leu AJ, Hoffmann U, Franzeck UK. Microvascular changes in venous disease: an update. Angiology 1997;48(1):27-32. 

27. Lindner DJ, Edwards JM, Phinney ES, Taylor LM, Jr., Porter JM. Long-term hemodynamic and clinical sequelae of lower extremity deep vein thrombosis. J Vasc Surg 1986;4(5):436-42. 

28. Strandness DE, Jr., Langlois Y, Cramer M, Randlett A, Thiele BL. Long-term sequelae of acute venous throm- bosis. J Am Med Assoc 1983;250(10):1289-92. 

29. Norris CS, Darrow JM. Hemodynamic indicators of postthrombotic sequelae. Arch Surg 1986;121(7):765-8. 

30. Akesson H, Brudin L, Dahlstrom JA, Eklof B, Ohlin P, Plate G. Venous function assessed during a 5 year period after acute iliofemoral venous thrombosis treated with anticoagulation. Eur J Vasc Surg 1990;4(1):43-8. 

31. Heldal M, Seem E, Sandset PM, Abildgaard U. Deep vein thrombosis: a 7-year follow-up study. J Intern Med 1993;234(1):71-5. 

32. Milne AA, Stonebridge PA, Bradbury AW, Ruckley CV. Venous function and clinical outcome following deep vein thrombosis. Br J Surg 1994;81(6):847-9. 

33. Milne AA, Ruckley CV. The clinical course of patients following extensive deep venous thrombosis. Eur J Vasc Surg 1994;8(1):56-9. 

34. van Ramshorst B, van Bemmelen PS, Hoeneveld H, Eikelboom BC. The development of valvular incompetence after deep vein thrombosis: a follow-up study with duplex scanning. J Vasc Surg 1994;19(6):1059-66. 

35. van Haarst EP, Liasis N, van Ramshorst B, Moll FL. The development of valvular incompetence after deep vein thrombosis: a 7 year follow-up study with duplex scanning. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996;12(3):295-9. 

36. Labropoulos N, Leon M, Nicolaides AN, Sowade O, Vol- teas N, Ortega F et al. Venous reflux in patients with previous deep venous thrombosis: correlation with ulceration and other symptoms. J Vasc Surg 1994;20(1):20-6. 

37. Johnson BF, Manzo RA, Bergelin RO, Strandness DE, Jr. Relationship between changes in the deep venous system and the development of the postthrombotic syndrome after an acute episode of lower limb deep vein thrombosis: a one- to six-year follow-up. J Vasc Surg 1995;21(2):307-12; discussion 313. 

38. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125(1):1- 7. 

39. Bradbury AW, MacKenzie RK, Burns P, Fegan C. Thrombophilia and chronic venous ulceration. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;24(2):97-104. 

40. Mackenzie RK, Ludlam CA, Ruckley CV, Allan PL, Burns P, Bradbury AW. The prevalence of thrombophilia in patients with chronic venous leg ulceration. J Vasc Surg 2002;35(4):718-22. 

41. Sam RC, Burns PJ, Hobbs SD, Marshall T, Wilmink AB, Silverman SH et al. The prevalence of hyperhomocysteinemia, methylene tetrahydrofolate reductase C677T mutation, and vitamin B12 and folate deficiency in patients with chronic venous insufficiency. J Vasc Surg 2003;38(5):904-8. 

42. Brandjes DP, Buller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349(9054):759-62.
43. Kahn SR. The post thrombotic syndrome. Thromb Res 2011;127 Suppl 3:S89-92.
44. Kahn SR, Shrier I, Kearon C. Physical activity in patients with deep venous thrombosis: a systematic re- view. Thromb Res 2008;122(6):763-73.
45. Shiman MI, Pieper B, Templin TN, Birk TJ, Patel AR, Kirsner RS. Venous ulcers: A reappraisal analyzing the effects of neuropathy, muscle involvement, and range of motion upon gait and calf muscle function. Wound Repair Regen 2009;17(2):147-52.
46. Davies JA, Bull RH, Farrelly IJ, Wakelin MJ. A home- based exercise programme improves ankle range of motion in long-term venous ulcer patients. Phlebology 2007;22(2):86-9.
47. Trendelenburg F. Über die Unterbindug der V. saphena magna bei Untersschenkelvarizen. . Beitr Klin Chir 1891;7:195-210.
48. Bjordal R. Simultaneous pressure and flow recordings in varicose veins of the lower extremity. A haemodynamic study of venous dysfunction. Acta Chir Scand 1970;136(4):309-17.
49. Al-Mulhim AS, El-Hoseiny H, Al-Mulhim FM, Bayameen O, Sami MM, Abdulaziz K et al. Surgical correction of main stem reflux in the superficial venous system: does it improve the blood flow of incompetent perforating veins? World J Surg 2003;27(7):793-6.
50. Darke SG, Penfold C. Venous ulceration and saphenous ligation. Eur J Vasc Surg 1992;6(1):4-9.
51. Lees TA, Lambert D. Patterns of venous reflux in limbs with skin changes associated with chronic venous insufficiency. Br J Surg 1993;80(6):725-8.
52. Myers KA, Ziegenbein RW, Zeng GH, Matthews PG. Duplex ultrasonography scanning for chronic ve- nous disease: patterns of venous reflux. J Vasc Surg 1995;21(4):605-12.
53. Christopoulos D, Nicolaides AN, Szendro G. Venous reflux: quantification and correlation with the clinical severity of chronic venous disease. Br J Surg 1988;75(4):352-6.
54. Delis KT, Ibegbuna V, Nicolaides AN, Lauro A, Hafez H. Prevalence and distribution of incompetent perforating veins in chronic venous insufficiency. J Vasc Surg 1998;28(5):815-25.
55. Zukowski AJ, Nicolaides AN, Szendro G, Irvine A, Lewis R, Malouf GM et al. Haemodynamic significance of incompetent calf perforating veins. Br J Surg 1991;78(5):625-9.
56. Stuart WP, Adam DJ, Allan PL, Ruckley CV, Bradbury AW. The relationship between the number, competence, and diameter of medial calf perforating veins and the clinical status in healthy subjects and patients with lower-limb venous disease. J Vasc Surg 2000;32(1):138-43.
57. Stuart WP, Lee AJ, Allan PL, Ruckley CV, Bradbury AW. Most incompetent calf perforating veins are found in association with superficial venous reflux. J Vasc Surg 2001;34(5):774-8.
58. Delis KT, Husmann M, Kalodiki E, Wolfe JH, Nicolaides AN. In situ hemodynamics of perforating veins in chron- ic venous insufficiency. J Vasc Surg 2001;33(4):773-82.
59. Labropoulos N, Tiongson J, Pryor L, Tassiopoulos AK, Kang SS, Mansour MA et al. Nonsaphenous superficial vein reflux. J Vasc Surg 2001;34(5):872-7.
60. Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Jaisson S, Fabiani JN, Verbeuren TJ, Vanhoutte PM. Synthesis of collagen is dysregulated in cultured fibroblasts derived from skin of subjects with varicose veins as it is in venous smooth muscle cells. Circulation 2002;106(4):479-83.
61.
61. Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW, Takase S. Therapeutic approach to chronic venous insufficiency and its complications: place of Daflon 500 mg. Angiology 5. 2001;52 Suppl 1:S43-7.
62. Michiels C, Bouaziz N, Remacle J. Role of the endotheli
um and blood stasis in the appearance of varicose veins. 
Int Angiol 2002;21(1):1-8. 

63. Weber C. Novel mechanistic concepts for the control 
of leukocyte transmigration: specialization of integrins, chemokines, and junctional molecules. J Mol Med 2003;81(1):4-19. 

64. Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW, Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006;355(5):488-98. 

65. Ono T, Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW, Takase S. Monocyte infiltration into venous valves. J Vasc Surg 1998;27(1):158-66. 

66. Takase S, Schmid-Schonbein G, Bergan JJ. Leukocyte activation in patients with venous insufficiency. J Vasc Surg 1999;30(1):148-56. 

67. Takase S, Bergan JJ, Schmid-Schonbein G. Expression of adhesion molecules and cytokines on saphenous veins in chronic venous insufficiency. Ann Vasc Surg 2000;14(5):427-35. 

68. Badier-Commander C, Verbeuren T, Lebard C, Michel JB, Jacob MP. Increased TIMP/MMP ratio in varicose veins: a possible explanation for extracellular matrix ac- cumulation. J Pathol 2000;192(1):105-12. 

69. Leu AJ, Leu HJ, Franzeck UK, Bollinger A. Microvascular changes in chronic venous insufficiency a review. Cardiovasc Surg 1995;3(3):237-45. 

70. Gemmati D, Federici F, Catozzi L, Gianesini S, Tacconi G, Scapoli GL et al. DNA-array of gene variants in venous leg ulcers: detection of prognostic indicators. J Vasc Surg 2009;50(6):1444-51. 

71. Sindrup JH, Avnstorp C, Steenfos HH, Kristensen JK. Transcutaneous PO2 and laser Doppler blood flow measurements in 40 patients with venous leg ulcers. Acta Derm Venereol 1987;67(2):160-3. 

72. Belcaro G, Grigg M, Rulo A, Nicolaides A. Blood flow in the perimalleolar skin in relation to posture in patients with venous hypertension. Ann Vasc Surg 1989;3(1):5-7. 

73. Franzeck UK, Bollinger A, Huch R, Huch A. Transcutaneous oxygen tension and capillary morphologic characteristics and density in patients with chronic venous incompetence. Circulation 1984;70(5):806-11. 

74. Bollinger A, Fagrell B. Clinical capillaroscopy: a guide to its use in clinical research and practice. Bern, Switzerland.: Hogrefe and Huber, 1990. 

75. BollingerA, JagerK,Sgier F, Seglias J. Fluorescencemicrolymphography. Circulation 1981;64(6):1195-200. 

76. Leu AJ, Gretener SB, Enderlin S, Bruhlmann P, Michel 
BA, Kowal-Bielecka O et al. Lymphatic microangiopathy of the skin in systemic sclerosis. Rheumatology (Ox- ford) 1999;38(3):221-7. 

77. Higley HR, Ksander GA, Gerhardt CO, Falanga V. Extravasation of macromolecules and possible trapping of transforming growth factor-beta in venous ulceration. Br J Dermatol 1995;132(1):79-85. 

78. Shami SK, Cheatle TR, Chittenden SJ, Scurr JH, Coleridge Smith PD. Hyperaemic response in the skin microcirculation of patients with chronic venous insufficiency. Br J Surg 1993;80(4):433-5. 

79. Fagrell B. Local microcirculation in chronic venous in competence and leg ulcers. Vasc Surg 1979;13:217-25. 

80. Fagrell B. Microcirculatory disturbances - the final cause for venous leg ulcers? Vasa 1982;11(2):101-3. 

81. Browse NL, Burnand KG. The cause of venous ulceration. Lancet 1982;2(8292):243-5.

82. Bollinger A, Isenring G, Franzeck UK. Lymphatic microangiopathy: a complication of severe chronic venous incompetence (CVI). Lymphology 1982;15(2):60-
83. Leu AJ, Hoffmann U. Initial lymphatics of the skin: From basic research to clinical implications. J Vasc In- vest 1997;3:143-8.
84. Thomas PR, Nash GB, Dormandy JA. White cell accumulation in dependent legs of patients with venous hypertension: a possible mechanism for trophic changes in the skin. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296(6638):1693- 5.
85. Vanscheidt W, Kresse OH, Hach-Wunderle V et al. Leg ulcer patients: no decreased fibrinolytic response but white cell trapping after venous occlusion of the upper limb. Phlebology 1992;7:92-6.
86. Whinston RJ, Hallett MB, Lane LF et al. Lower limb neutrophil oxygen radical production is increased in venous hypertension. Phlebology 1993;8:151-154.
87. Veraart JC, Verhaegh ME, Neumann HA, Hulsmans RF, Arends JW. Adhesion molecule expression in venous leg ulcers. Vasa 1993;22(3):213-8.
88. Schields DA, Andaz SK, Timothy-Antoine CA et al. CD11b/CD18 as a marker of neutrophil adhesion in experimental ambulatory venous hypertension. Phlebology 1995;10(suppl 1):220-1.
89. Bollinger A, Leu AJ. Evidence for microvascular thrombosis obtained by intravital fluorescence videomicroscopy. Vasa 1991;20(3):252-5.
90. Takase S, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW. The inflammatory reaction during venous hypertension in the rat. Microcirculation 2000;7(1):41-52.
91. Gaskell P, Burton AC. Local postural vasomotor reflexes arising from the limb veins. Circ Res 1953;1(1):27-39.
92. Henriksen O. Local sympathetic reflex mechanism in regulation of blood flow in human subcutaneous adipose tissue. Acta Physiol Scand Suppl 1977;450:1-48.
93. Junger M, Braun S. Microvascular mechanisms controlling CVI in Molecular Basis for Microcirculatory Disorders.: Springer, 2003.
94. Burnand KG, Whimster I, Naidoo A, Browse NL. Pericapillary fibrin in the ulcer-bearing skin of the leg: the cause of lipodermatosclerosis and venous ulceration. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;285(6348):1071-2.
95. Burnand KG, Clemenson G, Whimster I, Gaunt J, Browse NL. The effect of sustained venous hypertension on the skin capillaries of the canine hind limb. Br J Surg 1982;69(1):41-4.
96. Leu HJ. Morphology of chronic venous insufficiency-light and electron microscopic examinations. Vasa 1991;20(4):330-42.
97. Wilkinson LS, Bunker C, Edwards JC, Scurr JH, Smith PD. Leukocytes: their role in the etiopathogenesis of skin damage in venous disease. J Vasc Surg 1993;17(4):669-75.
98. Peschen M, Lahaye T, Hennig B, Weyl A, Simon JC, Vanscheidt W. Expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, LFA-1 and VLA-4 in the skin is modulated in progressing stages of chronic venous insufficiency. Acta Derm Venereol 1999;79(1):27-32.
99. Pappas PJ, You R, Rameshwar P, Gorti R, DeFouw DO, Phillips CK et al. Dermal tissue fibrosis in pa- tients with chronic venous insufficiency is associated with increased transforming growth factor-beta1 gene expression and protein production. J Vasc Surg 1999;30(6):1129-45.
100. Peschen M, Grenz H, Brand-Saberi B, Bunaes M, Simon JC, Schopf E et al. Increased expression of plate- let-derived growth factor receptor alpha and beta and vascular endothelial growth factor in the skin of patients with chronic venous insufficiency. Arch Dermatol Res 1998;290(6):291-7.
101. Hasan A, Murata H, Falabella A, Ochoa S, Zhou L, Ba
diavas E et al. Dermal fibroblasts from venous ulcers are unresponsive to the action of transforming growth factor-beta 1. J Dermatol Sci 1997;16(1):59-66. 

102. Kim BC, Kim HT, Park SH, Cha JS, Yufit T, Kim SJ et al. Fibroblasts from chronic wounds show altered TGF- beta-signaling and decreased TGF-beta Type II receptor expression. J Cell Physiol 2003;195(3):331-6. 

103. Herrick SE, Ireland GW, Simon D, McCollum CN, Ferguson MW. Venous ulcer fibroblasts compared with normal fibroblasts show differences in collagen but not fibronectin production under both normal and hypoxic conditions. J Invest Dermatol 1996;106(1):187-93. 

104. Stanley AC, Park HY, Phillips TJ, Russakovsky V, Menzoian JO. Reduced growth of dermal fibroblasts from chronic venous ulcers can be stimulated with growth factors. J Vasc Surg 1997;26(6):994-9; discussion 999- 1001. 

105. Mendez MV, Stanley A, Park HY, Shon K, Phillips T, Menzoian JO. Fibroblasts cultured from venous ulcers display cellular characteristics of senescence. J Vasc Surg 1998;28(5):876-83. 

106. Lal BK, Saito S, Pappas PJ, Padberg FT, Jr., Cerveira JJ, Hobson RW, 2nd et al. Altered proliferative responses of dermal fibroblasts to TGF-beta1 may con- tribute to chronic venous stasis ulcer. J Vasc Surg 2003;37(6):1285-93. 

107. Weckroth M, Vaheri A, Lauharanta J, Sorsa T, Kont- tinen YT. Matrix metalloproteinases, gelatinase and 
collagenase, in chronic leg ulcers. J Invest Dermatol 1996;106(5):1119-24.
108.
108. Wysocki AB, Staiano-Coico L, Grinnell F. Wound fluid from chronic leg ulcers contains elevated levels of metalloproteinases MMP-2 and MMP-9. J Invest Dermatol 1993;101(1):64-8.
109. Bullen EC, Longaker MT, Updike DL, Benton R, Ladin D, Hou Z et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 is decreased and activated gelatinases are increased in chronic wounds. J Invest Dermatol 1995;104(2):236-40.
110. Herouy Y, May AE, Pornschlegel G, Stetter C, Grenz H, Preissner KT et al. Lipodermatosclerosis is characterized by elevated expression and activation of matrix metalloproteinases: implications for venous ulcer formation. J Invest Dermatol 1998;111(5):822-7.
111. Herouy Y, Trefzer D, Zimpfer U, Schopf E, Wanscheidt W, Norgauer J. Matrix metalloproteinases and venous leg ulceration. Eur J Dermatol 2000;10(3):173-80.
112. Norgauer J, Hildenbrand T, Idzko M, Panther E, Bandemir E, Hartmann M et al. Elevated expression of extracellular matrix metalloproteinase inducer (CD147) and membrane-type matrix metalloproteinases in venous leg ulcers. Br J Dermatol 2002;147(6):1180-6.
113. Saito S, Trovato MJ, You R, Lal BK, Fasehun F, Pad- berg FT, Jr. et al. Role of matrix metalloproteinases 1, 2, and 9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in chronic venous insufficiency. J Vasc Surg 2001;34(5):930-8.
114. Herouy Y, Trefzer D, Hellstern MO, Stark GB, Vanscheidt W, Schopf E et al. Plasminogen activation in venous leg ulcers. Br J Dermatol 2000;143(5):930-6.