Лечение хронических заболеваний вен нижних конечностей

ГЛАВА 8.
Веноактивные препараты

<<< ГЛАВА 7 КОМПРЕССИОННАЯ ТЕРАПИЯ

ГЛАВА 9 Топическая терапия в лечении трофических язв >>>

ВАП составляют гетерогенную группу часть из которых искусственно синтезированы, но большинство имеют натуральную природу. 5 основных групп ВАП описаны в последних публикациях 1, 2 (Таблица 1). Некоторые из них представляют собой смесь экстрактов. Например, обозначенные как экстракты иглицы препараты содержат смесь иглицы колючей (ruscus aculeatus), гесперидина (Hesperidin Methyl Chalcone - бифлавоноид) и аскорбиновую кислоту; микронизированная очищенная флавоноидная фракция является микронизированной смесью диосмина (90%) и флавоноидов (10%), представляющая гесперидин, диосмин, линарин, изорхоифолин (isorhoifolin); экстракты гинкго билоба смешаны с гептаминолом и троксерутином.

Ряд пищевых добавок, которые, как утверждается, обладают лечебными свойствами, приобрели известность за несколько последних лет. Однако, в отличие от ВАП, ни одна из пищевых добавок не продемонстрировала эффективности в лечении ХЗВ и не получила официальной сертификации в качестве лечебной продукции от соответствующих организаций. Поэтому в настоящем документе мы не уделяем внимания пищевым добавкам. Вместе с тем, необходимо учитывать, что венотонизирующие препараты, которые мы рассматриваем в настоящих рекомендациях, в ряде стран зарегистрированы в качестве пищевых добавок. Так, например, экстракт красных листьев винограда в семи государствах Евросоюза являются лекарственным препаратом, а в восьми других государствах – пищевой добавкой.

В настоящей главе обобщаются данные о различных эффектах ВАП и приводятся рекомендации по назначению этих препаратов. Основой наших рекомендаций стали результаты недавних клинических и экспериментальных исследований, которые позволили понять механизмы действия ВАП. Более полный обзор эффектов ВАП, полученных на основании имеющихся литературных публикаций, можно найти в предыдущих рекомендациях 3.

Механизм действия

Хотя в настоящее время не все эффекты ВАП достаточно изучены, очевидно, что они оказывают свое действие, как на макроциркуляторном уровне, так и на уровне микроциркуляции, уменьшая повреждающие эффекты венозной гипертензии на стенку вены и ее клапанный аппарат, а также на сосуды малого калибра, повреждение которых приводит к микроангиопатии 4 ^- 6. Принято считать, что венозная гипертензия является следствием недостаточности клапанов вен, перерастяжения стенки вены из-за ее слабости и/или низкого тонуса. Подобные представления оказали влияние на характер исследований, которые сосредоточились на оценке тонуса венозной стенки, изменявшемся под действием ВАП. В настоящее время вектор исследований поменялся и в центре внимания оказалось влияние ВАП на хронические воспалительные процессы, повреждающие клапаны вен и сосуды микроциркуляторного русла.

Таблица I. Основные группы веноактивных препаратов

Группа	Препарат	Источник	Дозировка (мг/день)	Дозы/день
Флавоноиды (гамма-Бензопироны)	Микронизированная очищенная флавоноидная фракция	Разновидности цитрусовых (Rutaceae Aurantieae)	1000	1-2
	Диосмин	Разновидности цитрусовых (Rutaceae Aurantieae)	300-600	1-2
	Руфин и руфозиды, O-(b-гидроксиэтил)- рифозиды(троксируфин, HR)	Sophora japonica Разновидности эвкалипта Fagopyrum esculentum	1000	1-2
	Кверцитин глюкуронид, кемпферол гликозид	Экстракт красных листьев винограда (Vitis vinifera)	100-300	1-3
	Проантоцианидины	Виноградные косточки (Vitis vinifera)	100-300	1-3
		Французская морская сосна (Pinus Pinaster, formerly P.maritima)	300-360	3
	Антоцианы	Экстракт красных листьев винограда (Vitis vinifera)	100-300	1-3
		Черника (Vaccinium myrttillus)	116	2
Альфа-бензопироны	Кумарин	Донник (Melilotus officinalis) сочетание с Троксерутином	90	3
		Ясменник (Asperula odorata)	(540)
Сапонины	Экстракт семян Конского каштана; эсцин	Конский каштан (Aesculus hippocasnum)	Первоначально 120, затем 60	3
	Экстракт Иглицы	Бум мясника (Ruscus aculeatus)	2-3 таблетки	2-3
Другие растительные экстракты	Гингко экстракт	Gingko biloba	2 саше (экстракты гинко, Гептаминола и Троксерутина)	2
Синтетические продукты	Кальция добезилат	Синтетический	1000-1500	2-3
	Бензарон	Синтетический	400-600	2-3
	Нафтазон	Синтетический	30	1

Влияние ВАП на сосудистый тонус

Большинство известных ВАП, как было показано, повышают тонус венозной стенки, в том числе МОФФ, рутин, рутозиды, эсцин, экстракт иглицы, кальция добезилат 7 ^- 12. Большинство действуют посредством модулирования норадренергических сигналов, угнетая метаболизм норэпинефрина, в случае с МОФФ и гидроксиэтилрутозидом, или потенцируя активность α1-адренорецепторов, как экстракт иглицы 7, 8, 14 ^- 18. Напротив, экстракт семян конского каштана потенцирует кальций-зависимые сокращения нижней полой вены при исследовании у крыс, но угнетает действие α-адренергического агониста фенилэфрина 19.

Действие на процессы воспаления в стенке вен и клапанного аппарата

Как было показано, ВАП обладают противовоспалительным эффектом. Их активность проявляется на разных этапах воспалительных процессов, что обусловливает позитивное влияние ВАП при ХЗВ.

ВАП группы флавоноидов обладают свойствами антиоксидантов, которые были исследованы в нескольких сферах, отличных от ХЗВ, включая онкологические заболевания, артриты, сердечно-сосудистые заболевания 20 ^- 24. Эти эффекты могут включать подавление выработки оксидантов, утилизацию свободных радикалов, предотвращение их связывания с мишенями на клетках и блокирование, тем самым, окислительных реакций, усиление естественных антиоксидантных возможностей клеток24. МОФФ и рутозиды показали высокую активность в удалении свободных радикалов в различных исследованных системах, а ВАП из других групп, включая эсцины, проантоцианидины из косточек винограда, экстракт коры французской приморской сосны и кальция добезилат продемонстрировали подобные же свойства 25 ^- 38. Кроме угнетения оксидативного стресса, некоторые ВАП обладают возможностью воздействовать на звенья воспалительного каскада. Например, проантоцианидины из косточек винограда уменьшают экспрессию молекул клеточной адгезии в эндотелиальных клетках венозной стенки, а МОФФ снижают экспрессию молекул адгезии у нейтрофилов и моноцитов при ХЗВ 39 ^- 41. Рутозид, как было показано, уменьшает экспрессию генов, связанных с воспалением посредством активации макрофагов, а экстракт коры приморской французской сосны угнетает ICAM-1 экспрессию и адгезию Т-лимфоцитов к кератиноцитам 42 ^- 43.

Наиболее полное и детальное изучение влияния ВАП на процессы воспаления при венозной гипретензии было проведено в серии экспериментов на грызунах под руководством Bergan и его сотрудников 44. При моделировании венозной окклюзии маркеры воспаления такие как лейкоцитарная миграция повышались в течение 1 часа с момента повышения венозного давления. В экспериментах по созданию артерио-венозной фистулы рефлюкс через венозные клапаны, которые начинали функционировать в условиях повышающегося давления, появлялся через 7 дней, и существенно повышался на 21 и 42 дни. Морфологические изменения развивались параллельно и приводили к полному исчезновению клапанных структур на 42 день. Лечение МОФФ уменьшало признаки воспаления и значительно редуцировало рефлюкс, демонстрируя дозозависимый эффект.

Приведенные эксперименты обнаружили, что процессы воспаления являются одними из главных повреждающих эффектов венозной гипертензии, а также показали, что некоторые ВАП, такие как МОФФ, обладают возможностью предотвращать развитие и прогрессирование ХЗВ и его различные проявления.

Влияние на проницаемость капилляров (отек)

Оценка влияния на сосудистую проницаемость составляет одну из наиболее широких областей исследования. Очевидно, что повышенная проницаемость сосудов и развивающийся отек провоцируются не только повышением давления в микроциркуляторном русле. Современные исследования обращают особое внимание на воспалительные механизмы, вовлекающие нейтрофильно-эндотелиальные взаимодействия и включающие активацию, адгезию, прикрепление, миграцию клеток-эффекторов и реализацию кислородного окисления в развитии повышенной проницаемости сосудов 45 ^- 49. Принимая во внимание противовоспалительный и антиоксидантный эффекты ВАП, не удивительными представляются их возможности в уменьшении капиллярной проницаемости, в том числе эффекты МОФФ, рутозидов, эсцина, экстракта иглицы, экстракта виноградных листьев и кальция добезилата 11, 50 ^- 61.

Известно, что эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) играет ключевую роль в регуляции сосудистой проницаемости 62, 63. У больных ХЗВ уровень этого фактора в плазме крови существенно повышен, особенно у больных с трофическими нарушениями кожных покровов нижних конечностей 64 ^- 66. Применение МОФФ значительно снижает уровень VEGF в плазме у таких пациентов, и это может быть использовано как маркер эффективности лечения МОФФ65.

Кожные проявления, обусловленные изменениями в капиллярах

Хроническое воспаление, которое является результатом продолжительной венозной гипертензии, считается одним из важных факторов развития трофических нарушений кожных покровов у больных ХЗВ 67, 68. Экспрессия молекул эндотелиальной адгезии может приводить к периваскулярной инфильтрации лейкоцитами, исходом которой становится фиброблатоопосредованное ремоделирование и повреждение кожных покровов, включая пролиферацию внутрикожных капилляров и фиброз 65, 69 ^- 71. Сохраняющийся в течение долгого времени оксидативный стресс, вследствие высвобождения свободных радикалов при активности нейтрофилов и макрофагов, считается одними из факторов развития трофических язв нижних конечностей и их персистенции 68, 72 ^- 75. Интерес к пониманию механизмов, лежащих в основе кожных проявлений ХЗВ, возрос при получении новых данных о значении клапанов в венах мелкого диаметра и венулах. Общеизвестным стал факт, что мелкие поверхностные вены нижних конечностей богаты типичными двустворчатыми клапанами, большинство из которых находится в венах менее 100 µм в диаметре и также выявляются в венах диаметром 18 µм 76, 77. Последние исследования показали, что несостоятельность клапанов подобных вен может появляться вне зависимости от наличия рефлюкса в магистральных подкожных венах и их притоках. Важно, что дегенеративные изменения и несостоятельность клапанов вен мелкого диаметра может лежать в основе рефлюкса в этих венах, составляющих особую венозную сеть внутри кожи, что может играть ключевую роль в развитии тяжелых трофических нарушений кожных покровов у больных ХЗВ 78. Способность ВАП уменьшать воспалительные реакции и оксидативный стресс может оказать защитное влияние на вены микроциркуляторного русла и предотвратить развитие в них рефлюкса, как было показано в ранее упомянутом эксперименте на грызунах с моделированием венозной гипертензии. Кроме того, ВАП могут способствовать предотвращению тяжелого ремоделирования кожи, которое в конечном итоге приводит к развитию язв 44.

Роль ноцицепторов в развитии венозных симптомов

Последние исследования показали, что тяжесть симптомов ХЗВ усиливается по мере нарастания стадии ХЗВ и клинического класса по классификации СЕАР 79 ^- 83. Вместе с тем существуют и противоположные результаты ряда исследований, указывающих на слабую корреляцию с клинической стадией и появление у некоторых больных более выраженных симптомов при меньшей тяжести ХЗВ 84 ^- 86. Объяснение этого факта кроется в возможном развитии периферической нейропатии у ряда больных ХЗВ, что приводит к редукции восприятия уровня боли и других симптомов 87 ^- 89. Типичные симптомы ХЗВ нередко наблюдаются у больных с наименее тяжелыми формами ХЗВ (клинические классы С0s и С1) 90 ^- 92. Произвольно выбранные представители популяции в Эдинбурге, Шотландии в возрасте 19-84 лет, у которых отсутствовали при осмотре признаки ХЗВ, в 32,8% случаях отмечали наличие у них болей в нижних конечностях, а в 28,9% случаях жаловались на судороги 91. В недавней публикации Vein Consult Program большая когорта из 90000 амбулаторных больных из 20 стран, которые обратились к семейному врачу по разным причинам были обследованы на наличие у них ХЗВ. Из них 19,7% обнаружили типичные для ХЗВ жалобы без видимых признаков заболевания, и были отнесены к классу C0s, еще у 21,7% пациентов выявленные изменения были расценены как С1 93.

Точные механизмы, которые лежат в основе появления болевого синдрома у больных ХЗВ, особенно на ранних стадиях, в настоящее время не достаточно изучены, но результаты исследований позволяют предположить, что ведущая роль в этом процессе отводится воспалению 94 ^- 96. Симпатические С-волокна, обнаруженные в интиме и медии венозной стенки, обволакивают также и венулы кожи, и выступают в роли ноцицепторов, которые могут реагировать на медиаторы воспаления. Процессы воспаления сопровождают все стадии любого по тяжести течения ХЗВ, даже до момента возникновения видимых кожных проявлений заболевания, и могут быть причиной появления разных симптомов заболевания. Таким образом, противовоспалительная активность ВАП способна уменьшить симптомы заболевания на всех стадиях ХЗВ, включая самые ранние C0s.

Категория	Препарат	Эффект на
		Венозный тонус	Венозную стенку и клапан	Капиллярная прониц.	Лимфатический дренаж	Гемореологические расстройства	Поглотители своб. радикалов
Флавоноиды (гамма-Бензопироны)	Очищенная микронизированная флавоноидная фракция	+	+	+	+	+	+
	Немикронизир. или синтетические диосмины*
	Руфин и руфозиды, O-(b-гидроксиэтил)- Рифозиды (троксерутин, HR)	+		+	+	+	+
	Антоцианы (Vitis vinifera)						+
	Проантоцианидины (Vitis vinifera)			+			+
Альфа-бензопироны	Кумарин			+	+
Сапонины	Экстракт семян конского каштана; эсцин	+		+			+
	Экстракт иглицы	+		+
Экстракты других растений	Экстракт гинко*
Синтетические продукты	Кальция добезилат	+		+	+	+	+
	Бензарон*
	Нафтазон*

*Данные не доступны

Лимфатический отток

Как известно, нарушение лимфатического оттока неизбежно возникает как следствие ХЗВ, особенно при тяжелых формах заболевания97-99. У пациентов с варикозной трансформацией магистральных подкожных вен лимфатический отток улучшается после устранения венозного рефлюкса 100. Исследования показали, что нарушение аккумуляции лимфы, повышенное тканевое давление и хроническое воспаление в стенке варикозно измененной вены приводят к нарушению лимфатического дренажа и уменьшают количество лимфатических сосудов101. Некоторые ВАП, включая α-бензопироны (кумарин), отдельно или в сочетании с рутином, МОФФ и кальция добезилатом, продемонстрировали возможность улучшения лимфатического оттока в экспериментах на животных 102 ^- 105.

Изменение реологических свойств

Реологические изменения, включающие повышение вязкости крови, агрегацию эритроцитов, типичны для ХЗВ. Ряд ВАП, в том числе МОФФ, троксерутин и кальция добезилат, показали свою эффективность в снижении вязкости крови и агрегации эритроцитов 106 ^- 108.

Таблица III. Результаты лечения больных для всех ВАП, эффективность лечения в процентном соотношении

Исход	Кол-во пациентов в кохрановском исследовании	Кол-во пациентов в группе лечения	Кол-во пациентов в группе плацебо	Пациенты без симптомов в группе лечения (%)	Пациенты без симптомов в группе плацебо (%)	Тест на результат лечения (значение Р)	Гетерогенность исследования
Отёк	1245	626	619	59,4	42,5	5,81 (<0.00001)	Нет
Трофические расстройства	705	355	350	33,8	23,7	3.76 (<0.0001)	Нет
Боль	2247	1294	953	63,4	37,0	4.70 (<0.0001)	Да
Судороги	1793	1072	721	67,6	45,5	3.02 (0.003)	Да
Синдром беспокойных ног	652	329	323	46,2	33,4	2.77 (0.006)	Нет
Зуд	405	206	199	64,6	41,2	0.83 (NS)	Да
Тяжесть	2166	1257	909	59,8	33,1	5.38 (<0.00001)	Да
Отечность	1072	544	528	62,9	38,4	3.86 (<0.0001)	Да
Парестезии	1456	896	560	71,0	50,7	2.82 (0.005)	Да

Эффективность ВАП при лечении венозных симптомов и отека

Эффективность и безопасность ВАП в лечении симптомов ХЗВ, в том числе отека, были оценены в большом количестве клинических исследований. В настоящее время заключения об эффективности их использования базируются в большей степени на результатах метаанализов, обзоров, согласительных документах. В данном разделе мы проследим эволюцию рекомендаций по применению ВАП, основываясь на ряде значимых публикаций.

Таблица IV. – Результаты Кохрановского обзора 111 2005 года со значительными эффектами (P<0.05) основных типов веноактивных препаратов

Препарат	Переменная	Дихотомические/непрерывные исследования	Единичные/многочисленные	RR/SMD
Кальция добезилат	Отёк	Непрерывные	Многочисленные	SMD=-0.64
	Боль	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.38
	Судороги	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.65
	Синдром беспокойных ног	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.73
	Отечность	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.17
MMPF	Отёк	Непрерывные	Многочисленные	SMD=-0.58
	Трофические расстройства	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.88
	Колики	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.83
	Колики	Непрерывные	Единичные	SMD=-0.46
	Тяжесть	Непрерывные	Единичные	SMD=-0.69
	Отечность	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.70
	Отечность	Непрерывные	Единичные	SMD=-0.92
	Глобальная оценка	Непрерывные	Единичные	SMD=-0.81
Ритозиды	Отёк	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.73
	Боль	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.63
	Боль	Непрерывные	Многочисленные	SMD=-0.71
	Колики	Дихотомические	Многочисленные	SMD=-0.83
	Зудящий	Непрерывные	Единичные	SMD=-0.58
	Тяжесть	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.60
	Тяжесть	Непрерывные	Многочисленные	SMD=-1.11
	Отечность	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.67
	Парестезия	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.55
	Глобальная оценка	Дихотомические	Многочисленные	RR=0.49
	Глобальная оценка	Непрерывные	Многочисленные	SMD=-1.02
Экстракт коры французской морской сосны	Боль	Дихотомические	Единичные	RR=0.65
	Боль	Непрерывные	Единичные	SMD=-1.39
	Тяжесть	Непрерывные	Единичные	SMD=-1.50
	Отечность	Непрерывные	Единичные	SMD=-1.65

RR: относительный риск(для дихотомических переменных); SMD: стандартизированная средняя разница

Кохрановские обзоры

Метаанализ представляет наиболее объективную возможность комбинации результатов различных небольших клинических исследований, оказавших влияние на формирование рекомендаций по применению ВАП. 59 рандомизированных исследований, включивших изучение действия нескольких ВАП, вошли в кохрановское исследование в 2005 году 109. Из них 44 исследования были расценены как соответствующие требованиям по дизайну и качеству, включая 23 исследования рутозида, 10 МОФФ, 6 кальция добезилата. Результаты базировались на оценке объективных признаков, таких как отек, трофические нарушения, а также субъективные симптомы, включающие боль, тяжесть, судороги, чувство беспокойных ног, ощущение отечности, распирания. При оценке возможностей ВАП в лечении ХЗВ положительные эффекты были отмечены в отношении всех симптомов заболевания, кроме зуда и трофических язв. Процент пациентов, у которых наблюдалось полное купирование болевого синдрома, был гораздо выше в группе ВАП, по сравнению с плацебо (63% против 37%, Р<0,00001); те же закономерности выявлялись при тяжести в ногах (60% против 33%, Р<0,00001), судорогах (68% против 45%, Р=0,003), ощущениях беспокойных ног (46% против 33%, Р<0,006). Гетерогенность исследований была очевидна, учитывая различия в изучаемых препаратах, дизайнах исследований, критериях включения. Результаты приведены в таблице III. Частота побочных реакций не отличалась от таковых при использовании плацебо, хотя необходимо принимать во внимание, что в большинстве исследований сроки наблюдения оказались достаточно короткими.

Эффективность действия определенных представителей ВАП также была оценена в исследованиях и включала кальция добезилат, МОФФ, рутозид. Все они показали высокую эффективность при лечении отека, что подтверждалось результатами нескольких исследований, а также оказывали действие на ряд других симптомов (таблица IV). Экстракт коры французской приморской сосны показал в одном из проведенных исследований свою эффективность в лечении боли, тяжести ног и ощущения отечности (среднее стандартное отклонение= -1,39 для боли, -1,50 для тяжести и -1,65 для отечности). Побочные эффекты были проанализированы для кальция добезилата, МОФФ и рутозидов: частота не отличалась от таковой при плацебо.

Отдельное кохрановское исследование было опубликовано впоследствии для экстракта семян конского каштана и коры французской приморской сосны 110 ^- 111. Относительно экстракта семян конского каштана метаанализ 6 исследований показал значительную эффективность при лечении отека. Критериями оценки были выбраны объем нижней конечности, а другие 7 исследований продемонстрировали его активность в уменьшении болей в нижних конечностях по сравнению с плацебо. Побочные эффекты оказались слабо выраженными и редкими. При обзоре 2 единственных проведенных исследований по изучению эффектов экстракта коры французской приморской сосны, оказалось, что результаты не достаточно достоверны для составления рекомендаций к применению препарата.

Таблица V - Обобщение рекомендаций из International Consensus Statement 2005, 2 и рекомендаций 2008. 3

	2005 International Consensus Statement 2		2008 Guidelines. 3
Препарат	Рекомендации	Показания	Рекомендации
Кальция добезилат	Уровень А	Судороги, беспокойство ног, ощущение отека, отёк	Уровень А
Микронизированная очищенная флавоноидная фракция	Уровень А	Боль, судороги, тяжесть, ощущение отека, трофические изменения, венозная язва	Уровень А
Гидроксиэтил-ритозиды	Уровень А	Зуд, отёк	Уровень А
Экстракт семян дикого каштана; эсцин	Уровень В	Боль, отёк	Уровень В
Экстракт Иглицы	Уровень В	Боль, отёк	Уровень В
Синтетический Диосмин	Уровень С	-	Уровень С
Троксерутин	Уровень С	-	Уровень С
Экстракт Гингко билоба	Уровень С	-	Уровень С
Проантицианидины	Уровень С	Боль	Уровень С
Троксерутин-кумарин	Уровень С	-	Уровень С
Экстракт азиатской цинтеллы	Уровень С	-	-
Нафтазон	Уровень С	-	Оценка С

Международное согласительный документ 2005 года

Опубликованные данные об эффективности, безопасности применения ВАП были оценены 14 экспертами из разных стран на XIII ежегодной конференции Европейского общества клинической гемореологии в Сиене, Италия, в июне 2005 года, по окончании которой был принят международный согласительный документ2. Результаты 83 рандомизированных контролируемых исследования и метаанализов, касавшихся применения и эффективности ВАП при лечении ХЗВ были обсуждены и проанализированы, опираясь на клинический опыт экспертов. Каждому типу препаратов был присужден определенный уровень рекомендаций.

Уровень А – рандомизированные клинические исследования с большим числом включенных пациентов, метаанализом полученных однородных результатов;

Уровень В – рандомизированные исследования с небольшим числом включенных пациентов;

Уровень С – другие контролируемые исследования, нерандомизированные исследования.

Все опубликованные заключения отражали мнения абсолютного большинства экспертов.

На основании представленного соглашения кальция добезилату, МОФФ и гидроксиэтилрутозидам присвоен уровень рекомендаций А, экстракту семян конского каштана и экстракту иглицы – уровень рекомендаций В, другим ВАП – уровень С (таблица V). Авторы подчеркнули, что все препараты, указанные в таблице IV, продемонстрировали эффективность как минимум в одном проведенном рандомизированном исследовании; препараты с уровнем рекомендаций А и В имели более надежное подтверждение их эффективности по опубликованным данным, что свидетельствует о надежности выбора данных препаратов. Эксперты рассмотрели показания для применения ВАП и заключили, что данные препараты могут назначаться для уменьшения симптомов ХЗВ на всех стадиях заболевания, соответствующих C0s-C6s.

Рекомендации по лечению хронических заболеваний вен нижних конечностей 2008года

Рекомендации 2008 года также оценивают эффективность и безопасность применения ВАП. Данные об эффективности этих препаратов при лечении отеков и других симптомов ХЗВ были обобщены в кохрановских обзорах и в международном согласительном документе 2005 года. Авторы рекомендаций также обсуждали применение ВАП в лечении С6. Несколько исследований показали эффективность применения МОФФ в лечении венозных трофических язв. Метаанализ 5 исследований, в которых МОФФ назначались как дополнительные препараты к основной компрессионной терапии и топическому лечению язв, показал, что применение ВАП ускоряет заживление язв, особенно язв большого размера (RRR=40; 95%; CI=6-87 при язвах между 5 и 10 см2), а также длительно незаживающих язв (RRR=44; 95%; CI=6-97 при язвах между 6 и 12 месяцами) 112. Не относящийся к ВАП пентоксифиллин также был расценен в 2012 году в кохрановском исследовании 11 работ разного качества как эффективный препарат в комплексном лечении трофических язв (RR=2.2; 95%; CI=1.5 – 3.4) и может быть эффективным при отсутствии применения компрессии (RR=1.6; 95%; CI=1.1-2.1) 113.

В рекомендациях отмечается, что ВАП являются, в целом, безопасными препаратами с малым количеством побочных эффектов. Исключения составляют кумарин и бензарон, обладающие гепатотоксичностью. Для других основных типов ВАП частыми побочными эффектами являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, высыпания на коже и вегетативные нарушения, такие как головные боли, головокружение и бессонница.

В рекомендациях можно найти следующие показания для применения ВАП:

• в качестве терапии первой линии для лечения симптомов ХЗВ, в том числе отеков, у больных с разными стадиями ХЗВ;
• на более тяжелых стадиях ХЗВ ВАП могут применяться в качестве комплексной терапии, дополняющей хирургическое лечение ХЗВ, в том числе эндовенозную облитерацию, склеротерапию, компрессионную терапию, при этом усиливая эффекты последней;
• не целесообразно комбинировать несколько препаратов ВАП при лечении ХЗВ у одного пациента.

Обзор 2011 года

Perrin и Ramelet недавно предложили предварительные рекомендации применения ВАП, которые были основаны на системе GRADE (Grading of recomendations assessment, development and evaluation) 114 ^- 116 Данная система отличается от других схем, предложенных в настоящих рекомендациях и основывается на уровнях доказательности разного качества. Рекомендации классифицируются как сильные (уровень 1) или слабые (уровень 2), и разделяются по их качеству на уровень А (высокий), уровень В (средний), уровень С (низкий). Важно, что такая система признает, что большие обсервационные исследования могут предлагать степени доказательности среднего или даже высокого качества, особенно если ценность значения эффектов лечения высока 115.

Относительно эффективности ВАП в лечении венозных симптомов и отеков нижних конечностей, обусловленных ХЗВ, авторы заключают, что в пользу применения МОФФ и рутозидов имеются веские доказательства, полученные на основании проведенных небольших исследований, подкрепленных метаанализом, а также наблюдательное (обсервационное) исследование для МОФФ – RELIEF 117. Таким образом, для МОФФ и рутозидов были сформулированы строгие рекомендации, основанные на среднем уровне доказательств (общий уровень 1В для обоих препаратов). Уровни доказательности для применения экстрактов семян конского каштана и инглицы оказались менее значительными, в связи с чем для препаратам были созданы рекомендации, основанные на низкой доказательности (Уровень 2С). По поводу препаратов, указанных выше, не возникало сомнений относительно безопасности их приема. Исключение составил только кальция добезилат, прием которого в редких случаях сопровождался агранулоцитозом. Как следствие, для кальция добезилата были сформулированы только рекомендации уровня 2, хотя качество доказательности было умеренным, поэтому итоговый уровень рекомендаций оказался 2В. Авторы в то же время подтвердили рекомендации для МОФФ как адъювантной терапии при лечении трофических язв, присвоив им сильный уровень рекомендаций, основанный на умеренной доказательности (уровень 1В).

В результате проведенной работы эксперты заключили, что нет достаточных доказательств в пользу какого-либо клинического класса ХЗВ, при котором прием ВАП оказался бы наиболее эффективным. На всех стадиях ХЗВ назначение ВАП представляется рациональным.

2014 год. Рекомендации: современные представления

Эффективные и безопасные рекомендации для ВАП

В последних обновлениях рекомендаций для ВАП предложили использовать систему GRADE. Основанием явилась модификация предварительных рекомендаций Perrin и Ramelet вследствие полученных новых доказательств, а также пересмотра прежних представлений о действии разных препаратов 114.

Среди новых доказательств важное место заняли результаты метаанализа влияния четырех ВАП (МОФФ, гидроксиэтилрутозид, экстракт иглицы и диосмин) на венозный отек 118. Все 4 препарата способствовали уменьшению окружности лодыжки, чего не наблюдалось при приеме плацебо. Достоверным влияние оказалось для МОФФ (-0,80±0,53 см), гидроксиэтилрутозида (-0,58±0,31cv), экстракта иглицы (-0,58±0,47см) (Р<0,0001 в каждом случае), но не для простого диосмина (-0,20±0,5см). При проведении сравнения между лекарствами была обнаружена большая эффективность МОФФ, чем гидроксиэтилрутозидов и экстракта иглицы. Разницы в эффективности действия между последними двумя препаратами обнаружено не было.

В недавно проведенном открытом исследовании применения комбинации экстракта иглицы, гесперидина метилкалкона и аскорбиновой кислоты у 65 женщин с классами заболевания C2s и C3s отмечалось значительное улучшение времени венозного наполнения при выполнении плетизмографии, что коррелировало с нивелированием субъективных симптомов 119.

Положительный эффект кальция добезилата на отек и другие венозные симптомы был оценен в 4 рандомизированных клинических исследованиях, которые, однако, принесли противоречивые результаты. В трех исследованиях, включавших 256, 253 и 49 больных, прием кальция добезилата приводил к гораздо более выраженному уменьшению объема нижних конечностей и их окружности, чем плацебо (соответственно -64,7 см3 через 8 недель, P<0,0002; -12,2мл/л на 4 неделе, P=0,011 и -1,6 на 7 неделе лечения, P<0,05). Также значительное уменьшение выраженности симптомов было показано в двух других исследованиях120-122. В исследовании, включившем 509 больных с классами заболевания СЕАР от С1 до С6, не оказалось существенной разницы при оценке качества жизни больных, принимавших кальция добезилат и плацебо (37,8 баллов в группе ВАП и 38,2 балла в группе плацебо). Также не было обнаружено разницы во влиянии на венозный отек (уменьшение отека у лодыжки на 3,3 см в обеих группах) или на тяжесть симптомов ХЗВ через 3 месяца лечения (среднее снижение по шкале ВАШ на 9-13,2 мм) 123.

Два плацебо-контролируемых исследования по оценке эффективности действия экстракта красных листьев винограда, включивших 248 и 71 пациентов с классами заболевания по СЕАР С3-С4, продемонстрировали существенное снижение объема нижних конечностей (-19,9±8,9 мл, 95% CI=-37,5-2,3, Р=0,027) и болей в них (-6,6±3,3 мм по шкале ВАШ, 95% CI=-13.1-0,1, Р=0,047) после 12 недель лечения, а также уменьшение окружности голени на уровне лодыжки после 6 недель лечения (-0,39±0,09 см в группе лечения и 0,029±0,09см в группе плацебо, Р<0,0001) 124 ^- 125.

Два пункта, включенных в обзор Perrin и Ramelet заслуживают детального рассмотрения 114. Наблюдательное исследование RELIEF явилось большим проспективным исследованием, в котором 5052 пациента с классами заболевания по СЕАР С0-С4 из 23 стран принимали МОФФ в течение 6 месяцев117. Все пациенты перед началом лечения были обследованы на наличие венозного рефлюкса. Результаты лечения оценивали по доли пациентов, у которых произошли изменения выраженности венозных симптомов. К симптомам отнесли боль в нижних конечностях, измеренную с помощью визуальной аналоговой шкалы, отек, оцененный по длине окружности голени, а также изменения клинического класса заболевания и качества жизни. Результаты рассматривались раздельно для пациентов с рефлюксом и без такового. Все оцениваемые параметры значительно улучшились на фоне проводимого лечения. Доля пациентов с судорогами в нижних конечностях снизилась с 71,2% до 23,2% у пациентов с рефлюксом и с 72,3% до 15,1% у больных без рефлюкса (Р<0,001 для обеих групп). Интенсивность боли уменьшилась с 3,89 см до 1,43 см по шкале ВАШ у больных с рефлюксом и с 3,59 см до 1,12 см у больных без рефлюкса. Уменьшилась доля пациентов с классами СЕАР С3-С4 и пациентов с менее тяжелыми классами заболевания С0-С2 также существенно снизилась. Отмечалось значимое улучшение качества жизни больных. Наиболее высоким оно оказалось через 2 месяца, повысившись в среднем на 8,5 баллов при оценке глобального индекса – Global Index Score – диапазон которого распространяется от 0 (низкое качество жизни) до 100 (высокое качество жизни). Дальнейшее улучшение следовало через 4 месяца (дополнительное повышение на 5,0 по GIS) и через 6 месяцев (на 4,0 балла по GIS). Исследование RELIEF, кроме того, показало безопасность длительного приема МОФФ на большой выборке больных. Может быть предметом дискуссии присвоенный умеренный уровень доказательности эффективности и безопасности приема МОФФ при большой выборке больных при постоянстве и значимости наблюдавшихся результатов.

Следующим пунктом для рассмотрения являются случаи возникновения агранулоцитоза на фоне приема кальция добезилата. О трех наблюдениях было доложено в 1990х годах, однако в двух из них связь развившегося осложнения с приемом кальция добезилата вызывает сомнения 126 ^- 128. Проведенный в последующем анализ привел к различным оценкам риска приема кальция добезилата 129 ^- 131. Диагностированный у пациентов агранулоцитоз необходимо рассматривать как наиболее серьезное осложнение, летальность при котором достигает 10%. В результате популяционного исследования случай-контроль, проведенного в Испании, кальция добезилат был расценен как препарат с наибольшим риском приема, число осложнений при котором достигает 70%132. Учитывая, что применение остальных препаратов ВАП практически лишено риска возникновения негативных последствий, даже минимальная опасность развития агранулоцитоза при приеме кальция добезилата должна сопровождаться тщательной оценкой польза-риск.

Необходимо упомянуть, что ВАП, содержащие кумарин и бензарон, были изъяты с рынка лекарственных препаратов из-за их гепатотоксических свойств, которые в ряде случаев оказываются фатальными 133, 134.

Принимая во внимание все приведенные здесь данные, мы предлагаем рекомендации GRADE, которые представлены в таблице 6. Необходимо отметить, что рекомендации для МОФФ являются сильными, основанными на их убедительной пользе, достоверно превышающей риски приема данных препаратов, но обладают умеренным качеством (уровень 1В), что требует дополнительных доказательств, несмотря на значимый вклад проведенного исследования 118, 135. Рекомендации по применению кальция добезилата относятся к слабым в связи с высоким риском развития осложнений и обладают умеренной доказательностью эффективности его применения (уровень 2В). Безопасность приема препарата ставится под сомнение из-за связанных с ним побочных эффектов. Гидроксиэтилрутозиды, экстракт семян конского каштана, экстракты иглицы и красных листьев винограда сопровождаются слабыми рекомендациями по применению, основанными на умеренной доказательности (уровень 2В), а слабые рекомендации относительно приема остальных ВАП основаны на низком уровне доказательности (уровень 2С).

Предложенные рекомендации позволяют применять ВАП у больных с классами С0s и C6s для уменьшения выраженности симптомов ХЗВ, в том числе венозного отека. Назначение МОФФ поддерживают строгие рекомендации, основанные на умеренной доказательности (уровень 1В) возможности их применения в качестве адъювантной терапии при лечении трофических язв 114.

Таблица VI. — Обобщение рекомендаций по использованию веноактивных препаратов, в соответствии с уровнями рекомендаций

Показание	Веноактивный препарат	Рекомендации по использованию	Качество доказательств	Уровень
Облегчение симптомов связанных с ХЗВ у пациентов с классами C0s и C6s и при наличии венозного отека (С3)	Микронизированная очищенная фракция флавонида	Сильный	Умеренный	1B
	Немикронизированные диосмины или синтетические диосмины	Слабый	Низкий	2С
	Ритозиды(O-бетагидроксиэтил)	Слабый	Умеренный	2B
	Экстракт листьев красной лозы (Vitis vinifera)	Слабый	Умеренный	2B
	Добезилат кальция	Слабый	Умеренный	2B
	Экстракт семян дикого Каштана	Слабый	Умеренный	2B
	Экстракт Рускуса	Слабый	Умеренный	2B
	Гинко билоба	Слабый	Низкий	2С
	Другие ВАВ	Слабый	Низкий	2С
Заживление венозной язвы (СЕАР класс С6), в качестве дополнения к компрессионной и местной терапии	Микронизированная очищенная фракция флавонида	Сильный	Умеренный	1В
СЕАР: клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические классификации; ХЗВ: хронические заболевания вен; GRADE: градация оценок и рекомендаций, разработка и оценка; ВАВ: веноактивные препараты.

Место ВАП в лечении хронических заболеваний вен

Целью данных рекомендаций является необходимость подчеркнуть, что ВАП могут быть эффективно использованы в лечении симптомов ХЗВ, в том числе венозного отека, на разных стадиях заболевания3. Кроме того, необходимо обратить внимание и на эффективность данных препаратов в лечении симптомов, появляющихся на ранних стадиях ХЗВ, при которых свою эффективность ранее проявили компрессионные методы лечения. Учитывая низкую комплаентность пациентов при компрессионном лечении в жаркое время года и в странах с жарким климатом, ВАП являются надежной альтернативой терапией для таких больных 136. Важность использования ВАП при лечении пациентов с ранними симптоматически протекающими стадиями ХЗВ С0s нашла отражение и в исследованиях, проведенных при участии врачей общей практики, которые указали на то, что около 20% пациентов, обращающихся к ним по той или иной причине, жалуются на наличие симптомов ХЗВ при отсутствии признаков заболевания (C0s) 93. На более поздних стадиях ХЗВ ВАП также могут эффективно применяться для лечения симптомов в комплексе с другими консервативными или хирургическими методами лечения в том числе при наличии трофических язв, особенно длительно не заживающих 112.

Исследования Bergan и его коллег показали, что за счет уменьшения оксидативного стресса и воспалительного каскада ВАП могут предотвращать дегенеративные изменения в венозных клапанах и венозной стенке 44. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить позволяет ли применение ВАП на ранних стадиях ХЗВ предотвратить или отсрочить его дальнейшее прогрессирование.

<<< ГЛАВА 7 КОМПРЕССИОННАЯ ТЕРАПИЯ

ГЛАВА 9 Топическая терапия в лечении трофических язв >>>

Ссылки

1. Ramelet AA, Kern P, Perrin M. Varicose veins and telangiectasias. Paris: Elsevier, 2004. 

2. Ramelet AA, Boisseau MR, Allegra C, Nicolaides A, Jaeger K, Carpentier P et al. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution. Clin Hemorheol Microcirc 2005;33(4):309-19. 

3. Nicolaides AN, Allegra C, Bergan J, Bradbury A, Cairols M, Carpentier P et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs: guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2008;27(1):1-59. 

4. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation 2005;111(18):2398-409. 

5. Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW, Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous dis- ease. N Engl J Med 2006;355(5):488-98. 

6. Atta HM. Varicose veins: role of mechanotransduction of venous hypertension. Int J Vasc Med 2012;2012:538627. 

7. Ibegbuna V, Nicolaides AN, Sowade O, Leon M, Gerou- lakos G. Venous elasticity after treatment with Daflon 
500 mg. Angiology 1997;48(1):45-9. 

8. Gargouil YM, Perdrix L, Chapelain B, Gaborieau R. Ef
fects of Daflon 500 mg on bovine vessels contractility. 
Int Angiol 1989;8(4 Suppl):19S-22S. 

9. Tsouderos Y. Venous tone: are the phlebotonic proper
ties predictive of a therapeutic benefit? A comprehensive view of our experience with Daflon 500 mg. Z Kar- diol 1991;80 Suppl 7:95-101. 

10. Frick RW. Three treatments for chronic venous insufficiency: escin, hydroxyethylrutoside, and Daflon. Angiology 2000;51(3):197-205. 

11. Guillaume M, Padioleau F. Veinotonic effect, vascular protection, antiinflammatory and free radical scavenging properties of horse chestnut extract. Arzneimittelorschung 1994;44(1):25-35. 

12. Bouskela E, Cyrino FZ, Marcelon G. Effects of Ruscus extract on the internal diameter of arterioles and venules of the hamster cheek pouch microcirculation. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22(2):221-4. 

13. Androulakis G, Panoysis PA. Plethysmographic confirmation of the beneficial effect of calcium dobesilate in primary varicose veins. Angiology 1989;40(1):1-4. 

14. Araujo D, Viana F, Osswald W. Diosmin therapy alters the in vitro metabolism of noradrenaline by the varicose human saphenous vein. Pharmacol Res 1991;24(3):253-6. 

15. Araujo D, Gulati O, Osswald W. Effects of two venotropic drugs on inactivation and O-methylation of catecholamines in an isolated canine vein. Arch Int Pharmacodyn Ther 1985;277(2):192-202. 

16. Juteau N, Bakri F, Pomies JP, Foulon C, Rigaudy P, Pillion G et al. The human saphenous vein in pharmacology: effect of a new micronized flavonoidic fraction (Daflon 500 mg) on norepinephrine induced contraction. Int Angiol 1995;14(3 Suppl 1):8-13. 

17. Rubanyi G, Marcelon G, Vanhoutte PM. Effect of temperature on the responsiveness of cutaneous veins 
to the extract of Ruscus aculeatus. Gen Pharmacol 1984;15(5):431-4.
18.
18. Bouskela E, Cyrino FZ, Marcelon G. Possible mechanisms for the venular constriction elicited by Ruscus extract on hamster cheek pouch. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24(1):165-70.
19. Raffetto JD, Khalil RA. Ca(2+)-dependent contraction by the saponoside escin in rat vena cava: implications in venotonic treatment of varicose veins. J Vasc Surg 2011;54(2):489-96.
20. Manthey JA, Grohmann K, Guthrie N. Biological properties of citrus flavonoids pertaining to cancer and inflammation. Curr Med Chem 2001;8(2):135-53.
21. Benavente-Garcia O, Castillo J. Update on uses and properties of citrus flavonoids: new findings in anticancer, cardiovascular, and anti-inflammatory activity. J Agric Food Chem 2008;56(15):6185-205.
22. Garcia-Lafuente A, Guillamon E, Villares A, Rostagno MA, Martinez JA. Flavonoids as anti-inflammatory agents: implications in cancer and cardiovascular disease. Inflamm Res 2009;58(9):537-52.
23. Wu CH, Wu CF, Huang HW, Jao YC, Yen GC. Naturally occurring flavonoids attenuate high glucose-induced expression of proinflammatory cytokines in human monocytic THP-1 cells. Mol Nutr Food Res 2009;53(8):984-95.
24. Akhlaghi M, Bandy B. Mechanisms of flavonoid protection against myocardial ischemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol 2009;46(3):309-17.
25. Shukla VK, Sethi AK, Garg SK, Ganguly NK, Kulkarni SK. Effect of venoruton on hypoxic stress-induced neurotoxicity in mice and oxygen free radical generation by human neutrophils. Arch Int Pharmacodyn Ther 1989;299:127-33.
26. Cypriani B, Limasset B, Carrie ML, Le Doucen C, Roussie M, de Paulet AC et al. Antioxidant activity of micronized diosmin on oxygen species from stimulated human neutrophils. Biochem Pharmacol 1993;45(7):1531-5.
27. Jean T, Bodinier MC. Mediators involved in inflammation: effects of Daflon 500 mg on their release. Angiology 1994;45(6 Pt 2):554-9.
28. Blasig IE, Loewe H, Ebert B. Effect of troxerutin and methionine on spin trapping of free oxyradicals. Biomed Biochim Acta 1988;47(10-11):S252-5.
29. Matsuda H, Li Y, Murakami T, Ninomiya K, Yamahara J, Yoshikawa M. Effects of escins Ia, Ib, IIa, and IIb from horse chestnut, the seeds of Aesculus hippocastanum L., on acute inflammation in animals. Biol Pharm Bull 1997;20(10):1092-5.
30. Maffei Facino R, Carini M, Aldini G, Bombardelli E, Morazzoni P, Morelli R. Free radicals scavenging action and anti-enzyme activities of procyanidines from Vitis vinifera. A mechanism for their capillary protective action. Arzneimittelforschung 1994;44(5):592-601.
31. Maffei Facino R, Carini M, Aldini G, Berti F, Rossoni G, Bombardelli E et al. Procyanidines from Vitis vinifera seeds protect rabbit heart from ischemia/reperfusion injury: antioxidant intervention and/or iron and copper sequestering ability. Planta Med 1996;62(6):495-502.
32. Packer L, Rimbach G, Virgili F. Antioxidant activity and biologic properties of a procyanidin-rich extract from pine (Pinus maritima) bark, pycnogenol. Free Radic Biol Med 1999;27(5-6):704-24.
33. Cho KJ, Yun CH, Packer L, Chung AS. Inhibition mechanisms of bioflavonoids extracted from the bark of Pinus maritima on the expression of proinflammatory cytokines. Ann N Y Acad Sci 2001;928:141-56.
34. Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol), a herbal medication with a diverse clinical pharmacology. Int J Clin Pharmacol Ther 2002;40(4):158-68.
35. Iravani S, Zolfaghari B. Pharmaceutical and nutraceutical effects of Pinus pinaster bark extract. Res Pharm Sci 2011;6(1):1-11. 

36. Brunet J, Farine JC, Garay RP, Hannaert P. In vitro antioxidant properties of calcium dobesilate. Fundam Clin Pharmacol 1998;12(2):205-12. 

37. Szabo ME, Haines D, Garay E, Chiavaroli C, Farine JC, Hannaert P et al. Antioxidant properties of calcium dobesilate in ischemic/reperfused diabetic rat retina. Eur J Pharmacol 2001;428(2):277-86. 

38. Alda O, Valero MS, Pereboom D, Serrano P, Azcona JM, Garay RP. In vitro effect of calcium dobesilate on oxidative/inflammatory stress in human varicose veins. Phle- bology 2011;26(8):332-7. 

39. Sen CK, Bagchi D. Regulation of inducible adhesion molecule expression in human endothelial cells by grape seed proanthocyanidin extract. Mol Cell Biochem 2001;216(1-2):1-7. 

40. Shoab SS, Porter J, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Endothelial activation response to oral micronised flavonoid therapy in patients with chronic venous diseasea prospective study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;17(4):313-8. 

41. Shoab SS, Porter JB, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Effect of oral micronized purified flavonoid fraction treatment on leukocyte adhesion molecule expression in patients with chronic venous disease: a pilot study. J Vasc Surg 2000;31(3):456-61. 

42. Kauss T, Moynet D, Rambert J, Al-Kharrat A, Brajot S, Thiolat D et al. Rutoside decreases human macrophagederived inflammatory mediators and improves clinical signs in adjuvant-induced arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10(1):R19. 

43. Bito T, Roy S, Sen CK, Packer L. Pine bark extract pycnogenol downregulates IFN-gamma-induced ad- hesion of T cells to human keratinocytes by inhibiting inducible ICAM-1 expression. Free Radic Biol Med 2000;28(2):219-27. 

44. Bergan JJ, Pascarella L, Schmid-Schonbein GW. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hypertension. J Vasc Surg 2008;47(1):183-92. 

45. Tinsley JH, Wu MH, Ma W, Taulman AC, Yuan SY. Activated neutrophils induce hyperpermeability and phosphorylation of adherens junction proteins in coronary venular endothelial cells. J Biol Chem 1999;274(35):24930-4. 

46. He P. Leucocyte/endothelium interactions and microvessel permeability: coupled or uncoupled? Cardiovasc 
 Res 2010;87(2):281- 
90.
47. DiStasi MR, Ley K. Opening the flood-gates: how neutrophil-endothelial interactions regulate permeability. Trends Immunol 2009;30(11)547-56
48. Curry FR, Noll T. Spotlight on microvascular permeability. Cardiovasc Res 2010;87(2):195-7.
49. He P. Leucocyte/endothelium interactions and micro-vessel permeability: coupled or uncoupled? Cardiovasc 
Res 2010;87(2):281-90. 

50. Godfraind T. Effect of a flavonoid preparation (S 5682) 
on experimental capillary permeability increase in rat 
paw and rabbit skin. Int Angiol 1988;7(2 Suppl):17-9. 

51. Bouskela E, Donyo KA. Effects of oral administration of purified micronized flavonoid fraction on increased microvascular permeability induced by various agents and on ischemia/reperfusion in diabetic hamsters. Int J 
Microcirc Clin Exp 1995;15(6):293-300. 

52. Bouskela E, Donyo KA. Effects of oral administration of 
purified micronized flavonoid fraction on increased mi- crovascular permeability induced by various agents and on ischemia/reperfusion in the hamster cheek pouch. Angiology 1997;48(5):391-9. 

53. . Blumberg S, Clough G, Michel C. Effects of hydroxye- thyl rutosides upon the permeability of single capillaries in the frog mesentery. Br J Pharmacol 1989;96(4):913-9.
54. 54. Kendall S, Towart R, Michel CC. Effects of hydroxyethyl-rutosides on the permeability of microvessels in the frog mesentery. Br J Pharmacol 1993;110(1):199-206.
55. 55. Gabor M. The effect of O-(beta-hydroxyethyl)-rutosides (HR) on the skin capillary resistance of rats. Arzneimit- telforschung 1981;31(3):442-5.
56. 56. Bisler H, Pfeifer R, Kluken N, Pauschinger P. +AFs-Ef- fects of horse-chestnut seed extract on transcapillary fil- tration in chronic venous insufficiency+AF0. Dtsch Med Wochenschr 1986;111(35):1321-9.
57. 57. Bouskela E, Cyrino FZ, Marcelon G. Inhibitory effect of the Ruscus extract and of the flavonoid hesperidine methylchalcone on increased microvascular permeability induced by various agents in the hamster cheek pouch. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22(2):225-30.
58. 58. Bouskela E, Cyrino FZ, Marcelon G. Possible mecha- nisms for the inhibitory effect of Ruscus extract on increased microvascular permeability induced by histamine in hamster cheek pouch. J Cardiovasc Pharmacol 1994;24(2):281-5.
59. 59. Svensjo E, Bouskela E, Cyrino FZ, Bougaret S. Antipermeability effects of Cyclo 3 Fort in hamsters with moder- ate diabetes. Clin Hemorheol Microcirc 1997;17(5):385-8.
60. 60. Brunet J, Farine JC, Garay RP, Hannaert P. Angioprotec- tive action of calcium dobesilate against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat. Eur J Pharmacol 1998;358(3):213-20.
61. 61. Hannaert P, Brunet J, Farine JC, Garay RP. Antioxidant-Angioprotective Actions of Calcium Dobesilate in Diabetic Rats. International Journal of Angiology 1999;8(5):2-4.
62. 62. Bates DO, Curry FE. Vascular endothelial growth factor increases hydraulic conductivity of isolated perfused microvessels. Am J Physiol 1996;271(6 Pt 2):H2520-8.
63. 63. Bates DO. Vascular endothelial growth factors and vascular permeability. Cardiovasc Res 2010;87(2):262-71.
64. 64. Shoab SS, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Increased plasma vascular endothelial growth factor among patients with chronic venous disease. J Vasc Surg 1998;28(3):535-40.
65. 65. Shoab SS, Scurr JH, Coleridge-Smith PD. Plasma VEGF as a marker of therapy in patients with chronic venous disease treated with oral micronised flavonoid fractiona pilot study. Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;18(4):334-8
66. Howlader MH, Coleridge Smith PD. Relationship of plasma vascular endothelial growth factor to CEAP clinical stage and symptoms in patients with chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004;27(1):89-93
67. Coleridge Smith PD. Deleterious effects of white cells in the course of skin damage in CVI. Int Angiol 2002;21(2 (Suppl 1)):S26-32.
68. 68. Chen WY, Rogers AA. Recent insights into the causes of chronic leg ulceration in venous diseases and implications on other types of chronic wounds. Wound Repair Regen 2007;15(4):434-49.
69. 69. Peschen M, Grenz H, Grothe C, Schopf E, Vanscheidt W. Patterns of epidermal growth factor receptor, basic fibroblast growth factor and transforming growth factor-beta3 expression in skin with chronic venous insuf- ficiency. Eur J Dermatol 1998;8(5):334-8.
70. 70. Peschen M, Lahaye T, Hennig B, Weyl A, Simon JC, Vanscheidt W. Expression of the adhesion molecules ICAM- 1, VCAM-1, LFA-1 and VLA-4 in the skin is modulated in progressing stages of chronic venous insufficiency. Acta Derm Venereol 1999;79(1):27-32.
71. Pappas PJ, You R, Rameshwar P, Gorti R, DeFouw DO, Phillips CK et al. Dermal tissue fibrosis in patients with chronic venous insufficiency is associated with increased transforming growth factor-beta1 gene expression and protein production. J Vasc Surg 1999;30(6):1129-45. 

72. James TJ, Hughes MA, Cherry GW, Taylor RP. Evidence of oxidative stress in chronic venous ulcers. Wound Repair Regen 2003;11(3):172-6. 

73. Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K. Oxidative stress in chronic venous leg ulcers. Wound Repair Regen 2005;13(5):452-61. 

74. Clark RA. Oxidative stress and “senescent” fibroblasts in non-healing wounds as potential therapeutic targets. J Invest Dermatol 2008;128(10):2361-4. 

75. Wall IB, Moseley R, Baird DM, Kipling D, Giles P, Laffafian I et al. Fibroblast dysfunction is a key factor in the non-healing of chronic venous leg ulcers. J Invest Dermatol 2008;128(10):2526-40. 

76. Phillips MN, Jones GT, van Rij AM, Zhang M. Micro-venous valves in the superficial veins of the human lower limb. Clin Anat 2004;17(1):55-60. 

77. Caggiati A, Phillips M, Lametschwandtner A, Allegra C. Valves in small veins and venules. Eur J Vasc Endovasc Surg 2006;32(4):447-52. 

78. Vincent JR, Jones GT, Hill GB, van Rij AM. Failure of microvenous valves in small superficial veins is a key to the skin changes of venous insufficiency. J Vasc Surg 2011;54(6 Suppl):62S-9S.
79. Kahn SR, M’Lan C E, Lamping DL, Kurz X, Berard A, Abenhaim LA. Relationship between clinical classifi
cation of chronic venous disease and patient-reported quality of life: results from an international cohort study. J Vasc Surg 2004;39(4):823-8.
80. Langer RD, Ho E, Denenberg JO, Fronek A, Allison M, 
Criqui MH. Relationships between symptoms and venous disease: the San Diego population study. Arch Intern Med 2005;165(12):1420-4. 

81. Saarinen J, Suominen V, Heikkinen M, Saaristo R, Zeitlin R, Vainio J et al. The profifile of leg symptoms, clinical disability and reflux in legs with previously operated varicose disease. Scand J Surg 2005;94(1):51-5. 

82. Chiesa R, Marone EM, Limoni C, Volonte M, Petrini O. Chronic venous disorders: correlation between visible signs, symptoms, and presence of functional disease. J Vasc Surg 2007;46(2):322-30. 

83. Guex JJ, Enrici E, Boussetta S, Avril L, Lis C, Taieb C. Correlations between ankle circumference, symptoms, and quality of life demonstrate the clinical relevance of minimal leg swelling reduction: results of a study in 1,036 Argentinean patients. Dermatol Surg 2008; 
34(12):1666-754.
84. Bradbury A, Evans CJ, Allan P, Lee AJ, Ruckley CV, Fowkes FG. The relationship between lower limb symptoms and superficial and deep venous reflux on duplex ultrasonography: The Edinburgh Vein Study. J Vasc Surg 2000;32(5):921-31.
85. Bradbury A, Evans C, Allan P, Lee A, Ruckley CV, Fowkes FG. What are the symptoms of varicose veins? Edinburgh vein study cross sectional population survey. Br Med J 1999;318(7180):353-6. 

86. Howlader MH, Smith PD. Symptoms of chronic venous disease and association with systemic inflammatory markers. J Vasc Surg 2003;38(5):950-4. 

87. Shami SK, Shields DA, Farrah J, Scurr JH, Coleridge Smith PD. Peripheral nerve function in chronic venous insufficiency. Eur J Vasc Surg 1993;7(2):195-200. 

88. Padberg FT, Jr., Maniker AH, Carmel G, Pappas PJ, Silva MB, Jr., Hobson RW, 2nd. Sensory impairment: a feature of chronic venous insufficiency. J Vasc Surg 1999;30(5):836-42. 

89. Reinhardt F, Wetzel T, Vetten S, Radespiel-Troger M, Hilz MJ, Heuss D et al. Peripheral neuropathy in chronic venous insufficiency. Muscle Nerve 2000;23(6):883-7.
90. 90. Kroger K, Ose C, Rudofsky G, Roesener J, Hirche H. Symptoms in individuals with small cutaneous veins. Vasc Med 2002;7(1):13-7.
91. 91. Ruckley CV, Evans CJ, Allan PL, Lee AJ, Fowkes FG. Telangiectasia in the Edinburgh Vein Study: epidemiology and association with trunk varices and symptoms. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;36(6):719-24.
92. 92. Andreozzi GM, Signorelli S, Di Pino L, Garozzo S, Cacciaguerra G, Leone A et al. Varicose symptoms without varicose veins: the hypotonic phlebopathy, epidemiology and pathophysiology. The Acireale project. Minerva Cardioangiol 2000;48(10):277-85.
93. 93. Rabe E, Guex JJ, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int Angiol 2012;31(2):105-15.
94. 94. Danziger N. Pathophysiology of pain in venous disease. J Mal Vasc 2007;32(1):1-7.
95. 95. Boisseau MR. Leukocyte involvement in the signs and symptoms of chronic venous disease. Perspectives for therapy. Clin Hemorheol Microcirc 2007;37(3):277-90.
96. 96. Vital A, Carles D, Serise JM, Boisseau MR. Evidence for unmyelinated C fibres and inflammatory cells in human varicose saphenous vein. Int J Angiol 2010;19(2):e73-7.
97. 97. Bull RH, Gane JN, Evans JE, Joseph AE, Mortimer PS. Abnormal lymph drainage in patients with chronic venous leg ulcers. J Am Acad Dermatol 1993;28(4):585- 90
98. Mortimer PS, Evaluation of lymphatic function: abnormal lymph drainage in venous disease. Int Angiol 1995;14(3 Suppl 1):S32-5.
99. Mortimer PS. Implications of the lymphatic system in CVI-associated edema. Angiology 2000;51(1):3-7.
100. Suzuki M, Unno N, Yamamoto N, Nishiyama M, Sagara D, Tanaka H et al. Impaired lymphatic function recovered after great saphenous vein stripping in patients with varicose vein: venodynamic and lymphodynamic results. J Vasc Surg 2009;50(5):1085-91.
101. Tanaka H, Zaima N, Sasaki T, Yamamoto N, Sano M, Konno H et al. Loss of lymphatic vessels and regional lipid accumulation is associated with great saphenous vein incompetence. J Vasc Surg 2012;55(5):1440-8.
102. Casley-Smith JR. Modern treatment of lymphoedema. II. The benzopyrones. Australas J Dermatol 1992;33(2):69-74.
103. Casley-Smith JR, Morgan RG, Piller NB. Treatment of lymphedema of the arms and legs with 5,6-benzo-+AFs- alpha+AF0-pyrone. N Engl J Med 1993;329(16):1158-
104. Labrid C. A lymphatic function of Daflon 500 mg. Int Angiol 1995;14(3 Suppl 1):36-8.
105. Piller NB. The lymphogogue action of calcium dobesilate on the flow of lymph from the thoracic duct of anesthetized and mobile guinea pigs. Lymphology 1988;21(2):124-7.
106. Le Devehat C, Khodabandehlou T, Vimeux M, Kempf C. Evaluation of haemorheological and microcirculatory disturbances in chronic venous insufficiency: activity of Daflon 500 mg. Int J Microcirc Clin Exp 1997;17 Suppl 1:27-33.
107. Boisseau MR, Taccoen A, Garreau C, Vergnes C, Roudaut MF, Garreau-Gomez B. Fibrinolysis and hemorheology in chronic venous insufficiency: a double blind study of troxerutin efficiency. J Cardiovasc Surg (Tori- no) 1995;36(4):369-74.
108. Benarroch IS, Brodsky M, Rubinstein A, Viggiano C, Salama EA. Treatment of blood hyperviscosity with cal cium dobesilate in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmic Res 1985;17(3):131-8.
109. Martinez MJ, Bonfill X, Moreno RM, Vargas E, Capella 
D. Phlebotonics for venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD003229. 

110. Pittler MH, Ernst E. Horse chestnut seed extract for 
chronic venous insufficiency. Cochrane Database Syst 
Rev 2012;11:CD003230. 

111. Schoonees A, Visser J, Musekiwa A, Volmink J. 
Pycnogenol(R) (extract of French maritime pine bark) for the treatment of chronic disorders((R)) for the treatment of chronic disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD008294. 

112. Coleridge-Smith P, Lok C, Ramelet AA. Venous leg ulcer: a meta-analysis of adjunctive therapy with micronized purified flavonoid fraction. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30(2):198-208. 

113. Jull AB, Arroll B, Parag V, Waters J. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD001733. 

114. Perrin M, Ramelet AA. Pharmacological treatment of primary chronic venous disease: rationale, results and unanswered questions. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011;41(1):117-25. 

115. Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, Phillips B et al. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an american college of chest physicians task force. Chest 2006;129(1):174-81. 

116. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. Br Med J 2008;336(7650):924-6. 

117. Jantet G. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study. Reflux assEssment and quaLity of lIfe improvEment with micronized Flavonoids. Angiology 2002;53(3):245-56. 

118. Allaert FA. Meta-analysis of the impact of the principal venoactive drugs agents on malleolar venous edema. Int Angiol 2012;31(4):310-5. 

119. Allaert FA, Hugue C, Cazaubon M, Renaudin JM, Clavel T, Escourrou P. Correlation between improvement in functional signs and plethysmographic parameters during venoactive treatment (Cyclo 3 Fort). Int Angiol 2011;30(3):272-7. 

120. Rabe E, Jaeger KA, Bulitta M, Pannier F. Calcium dobesilate in patients suffering from chronic venous in- sufficiency: a double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phlebology 2011;26(4):162-8. 

121. Labs KH, Degisher S, Gamba G, Jager KA, group. obotCs. Effectiveness and safety of calcium dobesilate in treating chronic venous insufficiency: randomized double blind placebo controlled trial. Phlebology 2004;19:123-30. 

122. Flota-Cervera F, Flota-Ruiz C, Trevino C, Berber A. Randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial to evaluate the lymphagogue effect and clinical efficacy of calcium dobesilate in chronic venous disease.
123. Angiology 2008;59(3):352-6.
123. Martinez-Zapata MJ, Moreno RM, Gich I, Urrutia G, Bonfill X. A randomized, double-blind multicentre clinical trial comparing the efficacy of calcium dobesilate with placebo in the treatment of chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;35(3):358-65.
124. Rabe E, Stucker M, Esperester A, Schafer E, Ottillinger B. Efficacy and tolerability of a red-vine-leaf extract in patients suffering from chronic venous insufficiency-results of a double-blind placebo-controlled study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011;41(4):540-7.
125. Kalus U, Koscielny J, Grigorov A, Schaefer E, Peil H, Kiesewetter H. Improvement of cutaneous microcirculation and oxygen supply in patients with chronic venous insufficiency by orally administered extract of red vine leaves AS 195: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Drugs R D 2004;5(2):63- 71.
126. Kulessa W, Becker EW, Berg PA. Recurrent agranulocytosis after taking calcium dobesilate. Dtsch Med Wo- chenschr 1992;117(10):372-4.
127. Cladera Serra A, Blasco Mascaro I, Oliva Berini E, Ramos Diaz F. Agranulocytosis induced by calcium dobesilate. Med Clin (Barc) 1995;105(14):558-9.
128. Garcia Benayas E, Garcia Diaz B, Perez G. Calcium dobesilate-induced agranulocytosis. Pharm World Sci 1997;19(5):251-2.
129. Ibanez L, Ballarin E, Vidal X, Laporte JR. Agranulocytosis associated with calcium dobesilate clinical course and risk estimation with the case-control and the case-population approaches. Eur J Clin Pharmacol 2000;56(9-10):763-7.
130. Zapater P, Horga JF, Garcia A. Risk of drug-induced agranulocytosis: the case of calcium dobesilate. Eur J Clin Pharmacol 2003;58(11):767-72.
131. Allain H, Ramelet AA, Polard E, Bentue-Ferrer D. Safety of calcium dobesilate in chronic venous disease, diabetic retinopathy and haemorrhoids. Drug Saf 2004;27(9):649-60.
132. Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, Laporte JR. Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch Intern Med 2005;165(8):869-74.
133. Kaufmann P, Torok M, Hanni A, Roberts P, Gasser R, Krahenbuhl S. Mechanisms of benzarone and benzbromarone-induced hepatic toxicity. Hepatology 2005;41(4):925-35.
134. Loprinzi CL, Sloan J, Kugler J. Coumarin-induced hepatotoxicity. J Clin Oncol 1997;15(9):3167-8.
135. Danielsson G, Jungbeck C, Peterson K, Norgren L. A randomised controlled trial of micronised purified flavonoid fraction vs placebo in patients with chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23(1):73- 6.
136. Raju S, Hollis K, Neglen P. Use of compression stockings in chronic venous disease: patient compliance and efficacy. Ann Vasc Surg 2007;21(6):790-5.