Прогнозирование результатов эндовенозной лазерной облитерации у пациентов разных возрастных групп

Д.м.н., проф. Шайдаков Е.В.¹, Булатов В.Л.^1,2, Илюхин Е.А.³, Сонькин И.Н.⁴, Григорян А.Г.¹

1. ФГБУ «НИИ Экспериментальной Медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург.
2. Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Санкт-Петербург.
3. Клиника «Медальп», Санкт-Петербург.
4. Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», Санкт-Петербург, Россия.

Благодарности:

коллектив авторов выражает благодарность Гальченко М.И. (Кафедра электротехники, электроснабжения, автоматики и информационных технологий Государственного Аграрного Университета, Санкт-Петербург) за помощь в математико-статистическом анализе данных.

Для корреспонденции:

Булатов Василий Леонидович
195426, Россия, Санкт-Петербург, ул. Хасанская 10 – 1 - 130
bulatovvas@gmail.com
+79218857201

Резюме

Введение.

Обилие влияющих факторов снижет априорную вероятность получения успешного результата эндовенозной лазерной облитерации (ЭВЛО) в лечении варикозной болезни. На сегодняшний день отсутствуют убедительные данные о влиянии возраста пациента на результат ЭВЛО.

Цель:

разработать модели прогнозирования результатов лечения ЭВЛО по комбинированной конечной точке с учетом возраста пациента на основе клинических данных ретроспективного когортного многоцентрового исследования (РКМИ).

Задачи:

1. Построить модель прогнозирования результатов ЭВЛО с учетом возраста пациента по общей выборке.
2. Построить модель прогнозирования достижения лучшего результата в разных возрастных группах отдельно для когорт, где применялись гемоглобин- и водопоглощающие лазеры.

Материалы и методы:

Исследование выполнено с использованием данных ретроспективного продольного когортного многоцентрового исследования на базе сосудистых отделений трех специализированных клиник Санкт-Петербурга в период с января 2010г по май 2011г. В исследование включено 257 пациентов с варикозной болезнью клинических классов С2 – С3 по СЕАР. Больные разделены на две когорты: в когорте «H» применен лазер с длиной волны 970 нм, в когорте «W» - 1470 нм и 1560 нм. Оценка проведена по комбинированной конечной точке, включающей три компонента: боль, экхимозы, наличие реканализации большой подкожной вены (БПВ) в средней трети бедра. Результаты разделены на четыре группы: лучший, хороший, плохой, худший. Для расчетов использован математико-статистический пакет прикладных программ KNIME (The Konstanz Information Miner), KNIME Desktop, версия 2. 6.0.

Результаты:

Построена модель результатов прогнозирования ЭВЛО для разных возрастных групп пациентов по общей выборке и отдельно при применении «H» и «W» лазеров.

Выводы:

1. При использовании W лазера у пациентов пожилого и старческого возраста прогнозируются лучшие результаты ЭВЛО, чем у пациентов молодого возраста.
2. При использовании H лазеров, результат процедуры от возраста не зависит.
3. Диапазон линейной плотности энергии (ЛПИ) и диаметра вен, влияющих на результат лечения шире для «W» лазера, чем для «H» лазера во всех возрастных группах.
4. Максимальные различия результатов ЭВЛО «H» и «W» лазеров, не зависимо от возраста, выявлены в диапазоне диаметров вен 8-10 мм, которое выражается в большей частоте получения лучшего результата у W лазера.

Введение

Распространенным, альтернативным флебэктомии, способом устранения патологических венозных рефлюксов, является эндовенозная лазерная облитерация (ЭВЛО), которая внедрена во флебологическую практику в конце 90х годов ХХ века. [1] По данным метаанализа 2012г, который включил 28 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), частота клинического рецидива после ЭВЛО и радиочастотной облитерации (РЧО) не имеет значимых различий в сравнении с результатами классического хирургического лечения: объединённое значение относительного риска (ОР) для ЭВЛО и РЧО по отношению к хирургическому лечению - 1,3 при доверительном интервале (ДИ) 95%. Вместе с тем, ЭВЛО имеет преимущества перед классической флебэктомией в более низких значениях относительного риска раневых инфекций (ОР = 0.3 при 95% ДИ), гематом (ОР = 0,5 при 95% ДИ)[2].

Несмотря на достигнутые успехи, в этой области имеются не решенные проблемы, в частности отсутствуют четкие стандарты проведения процедуры. Так, для априорного получения лучшего воспроизводимого результата, врач сталкивается с необходимостью решения целого ряда трудных прикладных задач индивидуально для каждого пациента. ЭВЛО проводится на лазерах разных длин волн, в широком диапазоне энергетических режимов, часто без учета диаметра вен с использованием различного типа световодов с разным характером эмиссии излучения. При этом не учитываются характеристики пациента, теоретически способные повлиять на результаты ЭВЛО (например, возраст). Данные о возможных различиях результатов ЭВЛО у пациентов разных возрастных групп в доступной литературе нами не найдены.

Данное исследование является частью ретроспективного когортного многоцентрового исследования (РКМИ), выполненного на базе трех специализированных сосудистых клиник Санкт-Петербурга, направленного на поиск оптимальных режимов ЭВЛО на основании трех, влияющих на результат процедуры, переменных: длины волны лазера, линейной плотности энергии, диаметра целевой вены. В этом РКМИ на основании проверки теории независимости данных и корреляционного анализа выявлена нелинейная связь возраста пациента с результатом ЭВЛО (p=0,03). Наличие данной связи дает основание предполагать, что результаты ЭВЛО у пациентов разных возрастных групп могут отличаться.

Представляется актуальным применение статистико-математических методов для построения модели прогнозирования результатов ЭВЛО у пациентов разных возрастных групп.

Цель:

разработать модели прогнозирования результатов лечения ЭВЛО по комбинированной конечной точке с учетом возраста пациента на основе клинических данных проведенного РКМИ.

Задачи:

1. Построить модель прогнозирования результатов ЭВЛО с учетом возраста пациента по общей выборке.
2. Построить модель прогнозирования достижения лучшего результата в разных возрастных группах отдельно для когорт, где применялись гемоглобин- и водопоглощающие лазеры.

Материалы и методы

Исследование выполнено с использованием данных РКМИ на базе сосудистых отделений трех специализированных клиник Санкт-Петербурга в период с января 2010г по май 2011г.

Характеристика участников исследования.

В исследование включено 257 пациентов, которым выполнено ЭВЛО большой подкожной вены по поводу варикозной болезни клинических классов С2 и С3 по СЕАР. Диагноз выставлен на основании данных анамнеза, физикального осмотра и ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС).

В исследование не включены пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, ожирением II-III ст. (индекс массы тела более 35), недостаточным весом (индекс массы тела менее 18,5), тромбозом любой локализации в анамнезе, доказанной тромбофилией, ранее перенесенным хирургическим вмешательством на оперируемой нижней конечности, экстрафасциальное расположение участка ствола БПВ подлежащего ЭВЛО. Исключение технической ошибки проведено верификацией окклюзии целевой вены на 1 сутки данными УЗДС.

Распределение пациентов согласно возрасту и полу представлены в таблице 1.

Возраст	Группа, пол				Всего
	H-лазер		W-лазер
	м	ж	м	ж
Молодой 18-29 лет	13	19	7	15	54
Зрелый 30-44 лет	8	23	8	37	76
Средний 45-59 лет	13	22	10	27	72
Пожилой 60-74 лет	10	25	6	12	53
Старческий 75-89 лет	-	2	-	-	2
Долгожитель ≥ 90 лет	-	-	-	-	-
Всего	44	91	31	91	257

Исследованы две когорты больных. Первую - «H» составили 135, которым применялись лазеры с длиной волны 970нм. Вторую - «W» - 122 пациента, которым применены лазеры того же производителя с длиной волны 1470 нм и 1560 нм.

Возрастная характеристика участников исследования представлена в соответствии классификацией ВОЗ от 1963г.

Диаметр целевой вены измерялся в 1 см от сафено-феморального соустья.

Описание вмешательства.

Перед процедурой ЭВЛО производилась накожная маркировка несостоятельных подкожных вен под ультразвуковым контролем. Точка пункции определялась в дистальной точке венозного рефлюкса в верхней трети голени. Конец оптоволокна позиционировался в 0,5-1,0 см от сафено-феморального соустья. Тумесцентная анестезия производилась под контролем УЗИ. В качестве анестетика применялись S.Naropini 0,05% или S.Lidocaini 0,1% в объеме 10,0 мл на 1 см длины вены. У всех пациентов ЭВЛО несостоятельного сегмента БПВ дополнена минифлебэктомией варикозно измененных подкожных вен на голени с помощью крючков Oesch. Антибиотикопрофилактика и антикоагуляция не назначались. Режим лазерной облитерации: продолжительность импульса 1000 мс, интервала - 10 мс. Мощность излучения составила 8-22 Вт для H лазеров, 6-12 Вт для W лазеров. Скорость мануальной экстракции оптоволокна 0,1-0,2 см/сек. Вариации ЛПЭ составили соответственно – 40-220 Дж/см и 30-120 Дж/см.

Во всех случаях использовались одноразовые зачищенные в дистальной части световоды с торцевой эмиссией без применения устройств центровки.

Оценка результатов

проводилась по комбинированной конечной точке, включающая три компонента. В качестве компонентов выбраны два наиболее клинически значимых и частых негативных проявления проведенного вмешательства - боль и экхимозы, а так же анатомическая конечная точка, характеризующая эффективность вмешательства – частота реканализации большой подкожной вены (БПВ) в средней трети бедра. Уровень боли оценивался в проекции БПВ на бедре на 1 сутки после операции по 10-балльной цифровой рейтинговой шкале (0 – отсутствие боли, 10 – нестерпимая боль). Площадь экхимозов в проекции БПВ на бедре измерялась в см2 на 1 сутки после процедуры с применением размеченной прозрачной полиэтиленовой пленки. Анатомический результат вмешательства, соответствующий наличию или отсутствию реканализации БПВ в средней трети бедра, верифицировался через 1 год после процедуры при контрольном дуплексном сканировании. Отсутствие реканализации обозначено переменной N, наличие таковой – R (номинальная шкала).

Для построения комбинированной конечной точки результаты компонент приведены в бинарную систему.

Переменная	Ранг	Диапазон
Экхимоз	N	От 0 до 20 см2 (минимальный размер, «малый экхимоз»)
	S	Более 20 см2 (большой размер, «большой экхимоз»)
Боль в первый день	M	Меньше трех (минимальные болевые ощущения, «слабая боль»)
	S	Больше, либо равна трем (значимые болевые ощущения, «сильная боль»)

Таким образом, комбинированная конечная точка позволяет описать восемь исходов вмешательства с различным сочетанием компонент: боль, экхимоз, облитерация. Возможные исходы представлены в Таблице 3.

№	Исход	Комбинация компонент	Оценка результата
1	MNN	Боль<3, экхимоз<20 см2, реканализации нет	Лучший
2	MNR	Боль<3, экхимоз<20 см2, реканализация есть	Плохой
3	MSN	Боль<3, экхимоз>20 см2, реканализации нет	Хороший
4	MSR	Боль<3, экхимоз>20 см2, реканализация есть	Плохой
5	SNN	Боль≥3, экхимоз<20 см2, реканализации нет	Плохой
6	SNR	Боль≥3, экхимоз<20 см2, реканализация есть	Плохой
7	SSN	Боль≥3, экхимоз>20см2, реканализации нет	Плохой
8	SSR	Боль≥3, экхимоз>20 см2, реканализация есть	Худший

Лучшим признан результат, характеризующийся минимальными болевыми ощущениями, экхимозами при отсутствии реканализации. Удовлетворительным признан результат со слабо выраженным болевым синдромом, отсутствием реканализации, но обширными экхимозами. Все исходы с реканализацией или выраженной болью в послеоперационном периоде расценены как неудовлетворительные.

Построение модели прогнозирования лучшего результата ЭВЛО по комбинированной конечной точке отдельно для H и W лазеров.

Модель прогнозирования в бинарной системе MNN / Not MNN (MNN / прочие результаты) позволяет включить в анализ исходы с низкой частотой встречаемости и дает возможность наглядного отображения пороговых плоскостей получения лучшего результата отдельно для «H» и «W» лазера.

Оценка качеств алгоритма представлена в таблице 4.

Критерий	H лазер	W лазер
Чувствительность	0,941	0,967
Специфичность	0,850	0,857
F1	0,889	0,967
Аккуратность	0,892	0,946
Ошибка кросс-валидации	0,115	0,074
AUC	0,906	0,986

Статистический анализ.

Для расчетов использован математико-статистический пакет прикладных программ KNIME (The Konstanz Information Miner), KNIME Desktop, версия 2.6.0[3,4].

Для построения модели прогнозирования всех возможных исходов лечения по общей выборке применен метод деревьев решений с алгоритмом J48. Для построения модели прогнозирования лучшего результата ЭВЛО по бинарной системе MNN / Not MNN (лучший/прочие исходы) применен метод логистической регрессии. Построение терминальных плоскостей для H и W лазеров выполнено с помощью компьютерной алгебры Maxima.

Результаты.

Построение модели прогнозирования результатов ЭВЛО с учетом возраста пациента по общей выборке.

Показатели качества модели для всех возможных исходов ЭВЛО представлены в таблице 5.

Класс	J48
	Чувствительность	Специфичность	F1
MNN	0,955	0,767	0,903
SSN	1,000	0,898	0,833
SSR	0,750	0,986	0,750
MNR	0,000	1,000	-
SNN	0,000	1,000	-
MSN	0,000	1,000	-
MSR	0,000	1,000	-
Аккуратность	0,811
Ошибка кросс-валидации	0,184

Полученная модель способна качественно прогнозировать частоты исходов: MNN, SSN и SSR. Получен плохой результат при прогнозировании классов: MNR, SNN, MSN, MSR. Фактически, модель, построенная на основе алгоритма J48 не способна выделять данные случаи из представленного материала. В данном исследовании исход, соответствующий SNR (значимая боль, отсутствие экхимоза, наличие реканализации), не встречался.

Из построенного дерева решений на основании алгоритма J48 (Рисунок 2) следует, что вес классифицирующего фактора распределен по убыванию в следующем порядке: диаметр вены, ЛПИ, длина волны лазера, возраст.

В анализе дерева решений получение лучшего результата (MNN) возможно в 91,4% при облитерации вен диаметром ≤ 8 мм и ЛПИ ≤ 120 Дж/см не зависимо от длины волны лазера. При увеличении линейной плотности энергии выше указанного значения в 5 из 6 исходов встречается результат SNN. При прогнозировании результатов ЭВЛО вен более 8 мм, выборка разделяется по критерию длинны волны лазера.

При использовании H лазера в диапазоне диаметров вен от 8 до 13мм в большинстве случаев получен не удовлетворительный результат SSN (значимая боль и экхимоз при отсутствии реканализации). При диаметре вен большем 13 мм наблюдается худший результат SSR, то же характерно и для водопоглощающего лазера. Однако для последнего, если работать в диапазоне диаметров вен от 8 до 10 мм, то результат MNN прогнозируется в большинстве случаев (86,6%).

Для W лазера, если диапазон диаметров от 10 до 13 мм при ЛПИ ≤ 100 Дж/см в 7 из 8 случаев прогнозируем удовлетворительный исход MSN (минимальная боль при выраженных экхимозах, реканализация отсутствует). В этом же диапазоне диаметров вен при ЛПЭ > 100 Дж/см в качестве классифицирующего фактора выступает возраст. В данных условиях после 45 лет в 100% ожидается исход SSN, в то время как у пациентов молодого и зрелого возраста в 72% случаев наблюдается исход MSN.

Для изучаемых лазеров получена качественная модель прогнозирования на основании алгоритма логистической регрессии (Logistic). Для наглядности модели представлены плоскости пороговых значений, разделяющие результаты MNN / Not MNN (Рисунок 5).

Полученные плоскости пороговых значений ЛПИ и диаметра вены обозначают вероятность получения лучшего результата. Ниже плоскости прогнозируется получение лучшего результата (минимальная боль, экхимозы и отсутствие реканализации), выше плоскости прочие результаты. Для H лазера в каждом возрастном периоде плоскость ниже, чем для «W» лазера. С увеличением возраста результаты применения «W» лазера характеризуются большей частотой лучшего результата. Смещение пороговой плоскости вверх увеличивается в направлении от молодого возраста к пожилому, затем снижается. Для H лазера такое смещение не характерно: все плоскости практически сливаются в единую.

Обсуждение.

Исследование показывает, что примененные методы обработки информации, позволяют найти закономерности и дополнить данные для стандартизации ЭВЛО. Определены частные ситуации, в которых возраст может играть существенную роль. Примененные в исследовании методы деревьев решений и логистической регрессии не только подтверждают, но и дополняют друг друга. Так при построении модели дерева решений, редкие исходы (MNR, SNN, MSN, MSR) ввиду невозможности их достоверного прогнозирования, практически выпадают из анализа. Однако объедение всех исходов, отличных от лучшего, решает эту задачу, что наглядно продемонстрировано путем построения пороговых плоскостей на основании логистической регрессии в трехмерном пространстве, где в качестве осей выступают влияющие на результат факторы.

Вызывает интерес тот факт, что у пациентов с относительно крупными венами (от 10 до 13 мм), при ЛПИ > 100 Дж/см после 45 лет основной результат лечения представлен как SSN (выраженная боль при значимых экхимозах, отсутствие реканализации), тогда как у более молодых пациентов - MSN (минимальная боль при выраженных экхимозах, отсутствие реканализации). То есть у пациентов среднего и пожилого возраста значимые болевые ощущения (по ЦРШ ≥3) возникают и без экхимоза, что однозначно исключает монопричинность возникновения боли. Стоит, однако, отметить малую долю таких случаев в выборке.

Результаты прогнозирования подтверждают данные графического анализа по определению оптимальных режимов.[5] Для H лазера диапазон диаметров вен, при которых реализуется лучший результат лечения - до 8 мм включительно. Для W лазера данное правило распространяется до диаметров вен в 10 мм. Влияние на результат процедуры возраста пациента возможно при облитерации вен от 10 до 13 мм. Выше границы в 13 мм результаты H и W лазеров схожи по частоте наступления худшего результата не зависимо от возраста.

При анализе результатов логистической регрессии для всех возрастных групп плоскости пороговых значений для W лазера лежат выше плоскостей для H лазера, то есть вероятность получения лучшего результата ниже для H лазера выше, чем для W лазера. Учитывая, что надежность облитерации (анатомический эффект) одинакова для двух лазеров, то данное смещение плоскостей обусловлено увеличением побочных эффектов в виде боли и экхимозов. Данные различия локализованы в дереве решений в диапазоне диаметров вен от 8 до 10 мм, именно в этих условиях W лазер имеет преимущество перед H лазером.

Следует отметить, что плоскости пороговых значений ЛПИ и диаметра вены для W лазера подобно ступенькам смещаются вверх от молодого возраста к среднему с последующим снижением в пожилом возрасте. Иными словами вероятность получения лучшего результата ЭВЛО выше в старших возрастных группах. Вместе с тем для H лазера плоскости сливаются в одну. Вероятно это явление связано с различием механизмов действия изучаемых лазеров.

Выводы:

1. При использовании W лазера у пациентов пожилого и старческого возраста прогнозируются лучшие результаты ЭВЛО, чем у пациентов молодого возраста.
2. При использовании H лазеров, результат процедуры от возраста не зависит.
3. Диапазон линейной плотности энергии (ЛПИ) и диаметра вен, влияющих на результат лечения шире для «W» лазера, чем для «H» лазера во всех возрастных группах.
4. Максимальные различия результатов ЭВЛО «H» и «W» лазеров, не зависимо от возраста, выявлены в диапазоне диаметров вен 8-10 мм, которое выражается в большей частоте получения лучшего результата у «W” лазера.

Конфликт интересов.

Коллектив авторов заявляет об отсутствии конфликта интересов в определении структуры исследования, при сборе, анализе и интерпретации данных.

Участие авторов:

• Концепция и дизайн исследования – Шайдаков Е.В., Булатов В.Л.
• Сбор и обработка материала – Булатов В.Л., Григорян А.Г., Илюхин Е.А., Сонькин И.Н., Шайдаков Е.В.
• Написание текста – Булатов В.Л., Илюхин Е.А.
• Редактирование – Шайдаков Е.В.

Литература

1. Navarro L, Min RJ, Boné C. Endovenous laser: a new minimally invasive method of treatment for varicose veins-preliminary observations using an 810 nm diode laser. Dermatol Surg. 2001 Feb;27(2):117–22.
2. Siribumrungwong B, Noorit P, Wilasrusmee C, Attia J, Thakkinstian A. A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials comparing endovenous ablation and surgical intervention in patients with varicose vein. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2012 Aug;44(2):214–23.
3. KNIME (Konstanz Information Miner) [Internet]. Available from: http://www.knime.org/
4. Berthold MR, Cebron N, Dill F, Gabriel TR, Kötter T, Meinl T, et al. KNIME: The Konstanz Information Miner. Studies in Classification, Data Analysis, and Knowledge Organization. Berlin: Springer; 2007. page 319–26.
5. Шайдаков ЕВ, Булатов ВЛ, Илюхин ЕА, Сонькин ИН, Григорян АГ, Гальченко МИ. 5-й Санкт-Петербургский Венозный форум: материалы. 2012. стр. 85.