Шайдаков Евгений  Владимирович - доктор медицинских наук,
заместитель директора НИИнститута
Экспериментальной медицины СЗО РАМН
руководитель клиники института,
профессор кафедры ХУВ-1 ВМА
 XVI Европейский Венозный Форум 2015
 
                      Новости и блог          Биография          Библиография          Запись на приём          Публикации          Контакты      
 ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»  Санкт-Петербургская Ассоциация Флебологов (Saint-Petersburg Society of Phlebology, SPSP)  10-й Санкт-Петербургский Венозный Форум (Рождественские встречи) 30 ноября - 10 декабря 2017
Опубликовано в журнале «Новости хирургии» (том 22, №5, 2014)

СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННОЙ БОЛЬШОЙ ПОДКОЖНОЙ ВЕНЫ У ПАЦИЕНТОВ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП.

Е.В. ШАЙДАКОВ1, В.Л. БУЛАТОВ1,2, Е.И. ЧУМАСОВ1, Е.С. ПЕТРОВА1, И.Н СОНЬКИН3, К.П. ЧЕРНЫХ3.
  • ФГБУ «НИИ Экспериментальной Медицины» СЗО РАМН1
  • Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН2
  • Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», Санкт-Петербург3

Сокращенный вариант названия статьи: «морфология варикозной болезни».

Ключевые слова: варикозная болезнь,большая подкожная вена, пожилой и старческий возраст.

Structural features of varicose great saphenous vein in patients of different age groups.

Аbbreviated name: morphology of varicose veins.

Keywords: varicose disease, great saphenous vein, elderly age.

Сведения об авторах:

  • Шайдаков Евгений Владимирович д.м.н., профессор. Заместитель директора ФГБУ «НИИ Экспериментальной Медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург. 197376, ул.акад. Павлова, 12, Телефон раб: 7(812)234-6868, FAX: 7(812)234-9489, e-mail: evgenyshaydakov@gmail.com
  • Булатов Василий Леонидович, сосудистый хирург ФГБУ «НИИ Экспериментальной Медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург. 197376, ул.акад. Павлова, 12, Телефон раб: 7(812)234-6868, FAX: 7(812)234-9489. Научный сотрудник Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Санкт-Петербург, 197110, пр. Динамо, 3. Тел сот: 8(921) 885-72-01, e-mail: bulatovvas@gmail.com
  • Чумасов Евгений Иванович, д.б.н., профессор каф. гистологии и общей биологии ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургаская государственная академия ветеринарной медицины», Санкт-Петербург, 196084., Черниговскаяул., 5. Старший научный сотрудник Отдела общей и частной морфологии НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН. ua1ct@mail.ru
  • Петрова Елена Сергеевна, к.б.н., старший научный сотрудник Отдела общей и частной морфологии НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН. Санкт-Петербург. 197376, ул.акад. Павлова, 12, Телефон раб: 7(812)234-6868 , FAX: 7(812)234-9489. iemmorphol@yandex.ru
  • Сонькин Игорь Николаевич к.м.н., заведующий отделением сосудистой хирургии больницы Октябрьской ЖД МПС РФ, Санкт-Петербург, 195271, пр. Мечникова, д. 27 Тел: (812) 458-38-38, e-mail: sonkin.igor@gmail.com
  • Черных Константин Петрович, сосудистых хирург отделения сосудистой хирургии больницы Октябрьской ЖД МПС РФ, Санкт-Петербург, 195271, пр. Мечникова, д. 27 Тел: (812) 458-38-38, e-mail: cvs.doc@yandex.ru

Информация об источнике поддержки в виде грантов, оборудования, лекарственных препаратов.

Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований ФГБУ «НИИ Экспериментальной Медицины» СЗО РАМН». Финансовой поддержки со стороны кампаний-производителей лекарственных препаратов авторы не получали.

Конфликт интересов:

авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в определении структуры исследования, при сборе, анализе и интерпретации данных.

Благодарности:

коллектив авторов выражает благодарность Гальченко М.И. (Кафедра электротехники, электроснабжения, автоматики и информационных технологий Государственного Аграрного Университета, Санкт-Петербург) за помощь в математико-статистическом анализе данных.

Адрес для корреспонденции:

197376, Россия, Санкт-Петербург, ул.акад. Павлова, 12, Телефон раб: 7(812)234-6868, тел моб: +79218857201, email: bulatovvas@gmail.com, Булатов Василий Леонидович.

Резюме.

Цель. На основании полученных данных обосновать необходимость и возможность применения эндовазальных процедур в лечении варикозной болезни у пациентов пожилого и старческого возраста.

Материалы и методы. Исследованы 32 приустьевых фрагмента большой подкожной вены от 32 пациентов. Материал взят во время проведения кроссэктомии и стриппинга у больных с первичной формой варикозного расширения вен в бассейне большой подкожной вены, клинические классы C2-С4б по CEAP. Материал фиксирован, заливка в парафин. Группу A составили 18 пациентов, в возрасте 60 лет и меньше, группу В – 14 пациентов старше 60 лет. Проведена описательная и полуколичественная оценка гладкомышечных, соединительнотканных элементов, плотности и локализации vasa vasorum, нервных синаптофизин-иммунопозитивных терминалей.

Результаты. У пациентов пожилого и старческого возраста выявлено превалирование процессов гипертрофии внутреннего циркулярного слоя гладкомышечных клеток (ГМК) и гипотрофии внешнего слоя ГМК средней оболочки вены вплоть до его исчезновения. Отмечена тенденция к уменьшению количества эластических волокон на фоне увеличения ретикулярной соединительной ткани, уменьшение плотности нервных терминалей венозной стенки.

Заключение. Варикозная трансформация венозной стенки является негативно прогрессирующим процессом, динамика морфологических проявлений которого находится в прямой связи с длительностью заболевания и возрастом. Не вызывает сомнений необходимость применение методов эндовазальных способов облитерации варикозных вен с целью минимизации хирургической агрессии. При выборе режимов эндовазальных методов в устранении патологических венозных рефлюксов следует учитывать особенности патологической перестройки венозной стенки у пациентов геронтологического профиля.

Введение

Пожилой возраст является важным фактором риска развития хронических заболеваний вен (ХЗВ) нижних конечностей. Адекватное лечение пациентов геронтологического профиля в первую очередь направлено на профилактику фатальных тромботических осложнений и развитие трофических венозных язв[1; 2].

В последние десятилетия, прогресс методов визуальной диагностики заболеваний вен на основе дуплексного сканирования, трехмерной компьютерной и магнитно-резонансной томографии, значительно улучшил понимание нормальной и патологической анатомии венозной системы, что послужило основой для интенсивного развития эндоваскулярной хирургии вен[3]. Вместе с тем сохраняется проблема послеоперационных осложнений и рецидивов варикозного расширения вен, связанная в том числе с отсутствием дифференциальной хирургической тактики. Для разработки алгоритма лечении ХЗВ у пациентов разного возраста необходимы знания о динамике структурной трансформации венозной стенки при варикозной болезни.

На сегодняшний день нет единых подходов к анализу патологических изменений в венах нижних конечностей при ХЗВ. Макрогемодинамика, микроциркуляция, конфигурация гистохимических изменений по-разному трактуется исследователями. При этом, наиболее обсуждаемы теория генетической предрасположенности, дисфункции эндотелия и воспаления, на основе которых происходит ряд качественных патоморфологических изменений, отличающих здоровую вену от варикозно трансформированной[4].

В стенке нормальной большой подкожной вены четко выделяется интима, средний слой и адвентиция. Интима образована одним слоем эндотелиальных клеток, лежащих на базальной мембране. Средний слой образован упорядоченными пучками внутреннего продольного и наружного циркулярного слоев гладкомышечных клеток (ГМК). Адвентиция содержит свободно организованный внешний продольный слой ГМК [5; 6]. В этом слое проходят сосуды сосудов и нервные симпатэргические структуры. Пространство между мышечными элементами выполнено упорядоченными пучками соединительнотканных волокон. В нормальных магистральных подкожных венах, ГМК веретенообразной формы, расположены параллельно в непосредственной близости друг к другу. Данный вид клеток характеризует сократительный фенотип. В стенке здоровой вены превалирует коллаген III типа[7; 8].

При варикозном расширении, ГМК приобретают эллиптическую форму с множественными коллагенсодержащими вакуолями[9–11]. Закономерна гипертрофия, нарушение архитектоники ГМК и появление в слоях неорганизованных по структуре коллагеновых депозитов. Патологические коллагеновые включения тесно прилежат к ГМК, состоят преимущественно из коллагена I типа и отчетливо видны в средней оболочке вены. Отмечается общее по массе снижение количества эластических волокон. Синтез коллагена III типа в культуре секреторных ГМК и фибробластов при варикозной болезни снижен.

По данным ряда морфологических исследований, изменения интимы сопровождаются дистрофией и десквамацией эндотелия на створках клапанов и вариксах. При этом, наблюдается оголение базальной мембраны с интимно прилежащими форменными элементами крови, что описывается как возможная основа для воспаления и тромбообразования[12; 13].

Процессы воспаления венозной стенки подтверждаются морфологически доказанным эффектом трансмиграции лейкоцитов в венозную стенку, увеличением уровня цитокинов. Так же обнаруживают большое количество мастоцитов, ферменты которых, как известно, активируют матричные металлопротеиназы (MMP), разрушающие внеклеточный матрикс [14; 15].

Несомненно, интересен тот факт, что предпринятые попытки объяснить варикозную трансформацию вен с позиции ее ускоренного старения и изнашивания в свое время были опровергнуты[16; 17]. Констатируется лишь выраженность изменений и их связь с длительностью заболевания, которая, как известно, коррелирует с возрастом.

С другой стороны отмечается, что репаративная регенерация тканей в пожилом и старческом возрасте регрессирует, превалируют процессы апоптоза, фиброза, а значит, наступление облитерации вены после внешнего повреждения должно носить более стойкий характер.

Так или иначе, изучение патоморфологических особенностей строения варикозно расширенной венозной стенки у пациентов разных возрастов необходимо для разработки дифференциальной хирургической тактики, увеличения безопасности, эффективности и минимизации инвазивности вмешательства в пожилом возрасте.

Цель: На основании полученных данных обосновать необходимость и возможность применения эндовазальных процедур в лечении варикозной болезни у пациентов пожилого и старческого возраста.

Материалы и методы. Исследованы 32 приустьевых фрагмента большой подкожной вены от 32 пациентов разных возрастов. Материал взят во время проведения кроссэктомии и стриппинга у пациентов с первичной формой варикозного расширения вен в бассейне большой подкожной вены, клинические классы C2-С4б по CEAP. Длина фрагментов БПВ 10 мм, диаметр 6-12 мм.

Критерии исключения: варикотромбофлебит БПВ анамнезе; ранее перенесенное хирургическое вмешательство в зоне сафенофеморального соустья (СФС); экстрафасциальное расположение БПВ на бедре; аневризматическое расширение БПВ в зоне СФС и наличие элементов венозного клапана. Группу A составили 18 пациентов, в возрасте 60 лет и меньше, среди них 7 мужчин и 11 женщин. Группу В – 14 пациентов старше 60 лет, 6 мужчин и 7 женщин. Сравниваемые группы различны по длительности заболевания (p<0,05). Фиксация препаратов смесью цинк-этанол-формальдегид, заливка в парафин. Проведена описательная и полуколичественная оценка в баллах условной шкалы наиболее выраженных изменений структурных элементов варикозно расширенной венозной стенки (выраженность в баллах представлена на соответствующих рисунках ниже). Оценка гладкомышечных элементов венозной стенки проведена при окраске на альфа-актин. Для внутреннего и внешнего слоев средней оболочки вены диапазон баллов составил от 3 до 9. Для оценки эластических элементов окраска орсеином, диапазон полуколичественной оценки 3-9 баллов. Для оценки плотности и локализации vasa vasorum (v.v.) при окраске на CD31 диапазон 1-3 условных балла. Для анализа морфологии иннервации вен проведена окраска на синаптофизин, выраженность иннервации 1-4 условных балла. В статистической обработке данных применены коэффициент корреляции Спирмена и критерий Манна-Уитни.

Результаты. Полученные данные свидетельствуют о широкой вариабельности патогистологических изменений во всех оболочках венозной стенки исследованных образцов от пациентов разных возрастных групп. При этом было выявлено наличие выраженной корреляции длительности заболевания с возрастом пациента (corr=0,78).

В обеих группах наблюдается пространственная дезорганизация гладкомышечных пучков (ГМП) и клеточных компоненов всех слоев. ГМП прилежат друг к другу не плотно, а разделены широкими прослойками соединительной ткани. Закономерно появление в слоях неорганизованных по структуре фиброзных образований. В группе В отмечается выраженная гипертрофия внутреннего слоя циркулярных ГМП, гипотрофия внешнего слоя продольных ГМП средней оболочки с увеличением доли межклеточного матрикса. Со стороны адвентиции так же выявляются существенные изменения, проявляющиеся в разрастании соединительнотканного компонента с преобладанием пучков нерегулярных коллагеновых волокон. Пучки ГМП располагаются разрежено, ориентированы в различном направлении по отношению к длинной оси сосуда. Пространство между ГМП заполнено соединительной тканью с большим количеством гистиоцитов, фибробластов и моноцитов (рисунки 1-3).

Рисунок 1. Фрагмент большой подкожной вены (пациент 75 лет, длительность заболевания 35 лет). Выраженная гипертрофия внутреннего слоя ГМП (1) соответственно 9 баллам условной шкалы, а выраженность внешнего слоя ГМП (2) соответственно 3 баллам. Окраска на альфа-актин, Ув.: х100.
Рисунок 2. Фрагмент большой подкожной вены (пациент 45 лет, длительность заболевания 9 лет). Выраженность внутреннего слоя ГМП (1) соответственно 3 баллам, наружного слоя ГМП (2) - 5 баллам. Окраска на альфа-актин. Ув.: х100.
Рисунок 3. Фрагмент большой подкожной вены (возраст 74 лет, длительность заболевания 40 лет). Диффузное расположение ГМП в средней оболочке на фоне выраженного фиброза (ФБ) соединительной ткани и наличие воспалительных элементов (МФ-макрофаг, МН- моноцит). Окраска на альфа-актин. Ув.:х400.

Выраженность гипертрофии внутреннего слоя ГМП прямо, а наружного слоя ГМП обратно пропорциональны возрасту пациента и длительности существования варикозной болезни (corr=0,78, 0,76, -0,59, -0,67 соответственно). Выявлены статистически значимые межгрупповые различия (р<0,05). На рисунке 4 представлены диаграммы размахов выраженности внутреннего и внешнего слоев ГМП.

Рисунок. 4 Диаграмма размахов выраженности внутреннего и внешнего слоя срединной оболочки вен.

Для обеих групп характерна вариабельная локализация эластических элементов в виде циркулярно располагающихся эластических волокон в адвентиции, а так же эластической мембраны на границе между интимой и внутренним слоем ГМП. При этом, часто отмечаются различные признаки дистрофических и дегенеративных признаков эластических волокон, их распад и фрагментация на зерна и глыбки (рисунок 5). Встречаются случаи выраженной дегенерации эластической мембраны вплоть до ее полного разрушения на фоне выраженной гипертрофии интимы (рисунок 6).

Рисунок 5. Фрагмент большой подкожной вены, (пациент 46 лет, длительность заболевания 15 лет). Дистрофически измененные и дефрагментированные эластические волокна в адвентиции (ЭВА) и эластическая мембрана интимы (ЭМИ). Общая выраженность эластических волокон 7 баллов. Окраска орсеином. Ув.: х200.
Рисунок 6. Фрагмент большой подкожной вены, (пациент 72 лет, длительность варикозной болезни 46 лет). Отсутствие эластической мембраны (ЭМИ) на границе интимы и внутреннего слоя ГМП на фоне гипертрофии интимы (ГИ); дистрофические изменения ЭВА. Общая выраженность эластических волокон 3 балла. Окраска орсеином. Ув.: х200

Выявлена линейная обратная связь средней силы между возрастом пациента с выраженностью эластических элементов венозной стенки (corr=-0,49). На рисунке 7 представлена диаграмма размаха выраженности эластического компонента венозной стенки. Статистически значимых межгрупповых различий полуколичественных данных не получено.

Рисунок 7. Диаграмма размаха выраженности эластических волокон в исследуемых группах.

В исследуемом материале v.v. в большей или меньшей степени выявляются как в адвентиции, так и в средней оболочке (рисунки 8 и 9). В группе В наблюдается тенденция к увеличению количества и диаметра v.v., в основном за счет преобладания расширенных венул и синусоидных капилляров, что свидетельствует о патологической перестройке сосудов микроциркуляторного русла (рисунок 10).

Рисунок 8. Фрагмент большой подкожной вены, (пациент 50 лет, длительность варикозной болезни 14 лет). Богатый рисунок v.v. за счет венул соответственно 3 условным баллам. Окраска на СD31. Ув.: х200
Рисунок 9. Фрагмент большой подкожной вены, (пациент 68 лет, длительность варикозной болезни 34 года). Бедный рисунок v.v. соответственно 1 условному баллу. Окраска на СD31. Ув.: х200
Рисунок 10. Фрагмент большой подкожной вены (пациент 74 лет, длительность варикозной болезни 38 лет). Синусойдные капилляры (СК) в средней оболочке венозной стенки. Окраска на СD31. Ув.: х400

Не выявлено статистически значимой межгрупповой разницы выраженности v.v., (р=0,19, рисунок 11).

Рисунок 11. Диаграмма размаха выраженности сосудов сосудов в варикозных венах.

Во всех исследуемых случаях с помощью иммуногистохимического маркера (реакция на синаптофизин) были обнаружены выраженные изменения иннервации в тканях. Прежде всего дегенеративные и дистрофические изменения нервных сплетений найдены вокруг v.v. в адвентиции и частично в медии. На препаратах видны как продольные, так и поперечные срезы синаптофизин иммунопозитивных терминалей (СФПТ) нервных волокон сопровождающие ГМП. Следует отметить, что плотность СФПТ варьирует не только от случая к случаю, но и в пределах одного образца. (рисунки 12 и 13).

Рисунок 12. Фрагмент большой подкожной вены (пациент 70 лет, длительность варикозной болезни 30лет). Выраженная деградация нервных волокон. Выраженность СФПТ соответственно 1 баллу. Ув.: х200
Рисунок 13. Фрагмент большой подкожной вены (пациент 44 лет, длительность варикозной болезни 9 лет). Выраженность СФПТ соответственно 4 условным баллам. Ув.: х400

По данному признаку выявлена линейная обратная связь средней силы с возрастом пациента и длительностью заболевания (corr=-0,51,-0,49). На рисунке 8 представлена диаграмма размахов выраженности нервных волокон. Статистически значимых межгрупповых различий не получено, но наблюдается тенденция к деградации нервных волокон в группе В.

Рисунок 14 Диаграмма размахов выраженности синптофизин-иммунопозитивных терминалей в исследуемых группах.

Обсуждение.

По данным эпидемиологических исследований ХЗВ чаще возникают у женщин[1], однако мы не выявили патоморфологические различия варикозной трансформации венозной стенки у мужчин и женщин, что говорит об одних и тех же механизмах патогенеза варикозной болезни не зависимо от причин ее развития. Выявлены корреляционные связи практически всех патоморфологических изменений с возрастом пациента и длительностью существования болезни.

Полученные данные по ориентации пучков ГМП в средней оболочке вены расходятся с результатами некоторых похожих патоморфологических исследований, констатирующих, что внутренний слой ГМП нормальной и варикозной вены всегда продольный, а наружный всегда циркулярный. [5; 6; 18]. По нашим результатам при варикозном расширении часто наблюдается дезорганизация тканевой архитектоники гладкомышечной ткани. Направление пучков внутреннего слоя ГМП в некоторых случаях может быть поперечным, продольным или косым. Наружный слой медии может деградировать почти полностью.

Доказаны факты существенной перестройки волокнистого компонента соединительной ткани, особенно со стороны различного типа коллагеновых и эластических волокон у пациентов старших возрастных групп. Выявлена тенденция увеличения количества и диаметра v.v. в основном за счет расширенных венул, имеющих собственную мышечную оболочку, а так же появления большого количества синусоидных капилляров, что свидетельствует о венозном полнокровии стенки варикозных вен с нарушением трофики тканей. Общее снижение СФПТ свидетельствует о дегенерации nervi vasorum, что так же ухудшает трофику тканей и сократительную функцию ГМК.

Выявленные особенности варикозно трансформированной венозной стенки в пожилом и старческом возрасте позволяет частично обосновать показания к применению эндовазальных методов лечения варикозной болезни. Ухудшение эластических свойств венозной стенки из-за трансформации соединительного и гладкомышечного компонентов при сопутствующем венозном полнокровии и нарушенной трофики тканей приводят к ее ригидности. Наши данные подтверждают результаты экспериментов по изучению механических свойств венозных сосудов нижних конечностей у человека[19]. На практике у пациентов гериатрического профиля частые отрывы вены от зонда при стриппинге БПВ и МПВ приводят к возникновению гематом и требуют выполнения дополнительных травматичных доступов, а резидуальные фрагменты вен имеют высокую вероятность послеоперационного флебита. Возрастающие изменения стенки вен способствуют патологической извитости стволов подкожных вен, что так же увеличивает травматичность классической флебэктомии. Не вызывает сомнений необходимость применение эндовазальных способов облитерации варикозных вен с целью минимизации хирургической агрессии.

Заключение:

  1. Варикозная трансформация венозной стенки является негативно прогрессирующим процессом, динамика морфологических проявлений которого находится в прямой связи с длительностью заболевания и возрастом.
  2. У пациентов пожилого и старческого возраста в большой подкожной вене прогрессируют процессы гипертрофии внутреннего циркулярного слоя ГМП и гипотрофии внешнего слоя ГМП средней оболочки; из трех характерных для данного типа вен мышечных слоев может оставаться лишь два или один; уменьшается количество эластических волокон на фоне увеличения общей доли соединительной ткани; уменьшается плотность нервных аксональных терминалей в адвентиции и медии.
  3. С целью минимизации хирургической агрессии в лечении варикозной болезни у пациентов гериатрического профиля предпочтительны эндовазальные процедуры. При разработке оптимальных режимов последних следует учитывать длительность заболевания и возраст пациента.

Список литературы.

  1. Beebe-dimmer J.L. и др. The Epidemiology of Chronic Venous Insufficiency and Varicose Veins // Ann Epidemiol. 2005. Т. 15. С. 175–84.
  2. Carpentier P.H. и др. Prevalence, risk factors, and clinical patterns of chronic venous disorders of lower limbs: a population-based study in France. // J. Vasc. Surg. 2004. Т. 40. № 4. С. 650–9.
  3. Siribumrungwong B. и др. A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials comparing endovenous ablation and surgical intervention in patients with varicose vein. // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2012. Т. 44. С. 214–23.
  4. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. // Флебология. 2013. Т. 2. № 2. С. 48.
  5. Rose S.S., Ahmed A. Some thoughts on the aetiology of varicose veins. // J Cardiovasc Surg. 1986. Т. 27. № 5. С. 534–43.
  6. Travers J.P. и др. Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content. // Eur J Vasc Endovasc Surg. 1996. Т. 11. № 2. С. 230–7.
  7. Гансбургский А.Н., Павлов А.В. Руководство по гистологии // Т 2. СПб: СпецЛит, 2011. С. 264–270.
  8. Ноздрачев А.., Чумасов Е.. Периферическая нервная система. СПб: Наука, 1999.
  9. Jurukova Z., Milenkov C. Assessment of wall structure and composition of varicose veins with reference to collagen, elastin and smooth muscle content. // Exp Mol Pathol. 1982. Т. 37. № 1. С. 37–47.
  10. Venturi M. и др. Biochemical assay of collagen and elastin in the normal and varicose vein wall. // J Surg Res. 1996. Т. 60. № 1. С. 245–8.
  11. Maurel E. и др. Collagen of the normal and the varicose human saphenous vein: a biochemical study. // J Surg Res. 1990. Т. 193. № 1-2. С. 27–37.
  12. Wali M.A., Eid R.A. Intimal changes in varicose veins: an ultrastructural study. // J. Smooth Muscle Res. 2002. Т. 38. № 3. С. 63–74.
  13. Стойко Ю.М. Послеоперационные рецидивы варикозной болезни: Автореферат дис. . докт. Мед. Наук // 1990. С. 39.
  14. Pascual G. и др. TGF-beta1 upregulation in the aging varicose vein. // J Vasc Res. 2007. Т. 44. № 3. С. 192–201.
  15. Kucukguven A., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases as potential targets in the venous dilation associated with varicose veins. // Curr Drug Targets. 2013. Т. 14. № 3. С. 287–324.
  16. Злотова Л.А. Гистомеханическая характеристика стенки большой подкожной вены в возрастном аспекте и при варикозной болезни: автореф. дис. . канд. мед. наук // 1973. С. 26.
  17. Bouissou H. и др. Structure of healthy and varicose veins. In: Vanhoutte PM (ed), Return circulation and norepinephrine: an update, John Libbey Eurotext // 1991. С. 139–150.
  18. Pappas P.J. и др. Retinoblastoma protein: a molecular regulator of chronic venous insufficiency. // J Surg Res. 1998. Т. 76. № 2. С. 149–53.
  19. Борисова Л.Ф. Механические свойства венозных сосудов нижних конечностей у человека: автореф. дис. . канд. биол. наук. // 1984. С. 26.